合理應用喹諾酮類抗茵藥物治療下呼吸道感染專家共識

中華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組

一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展歷程[1-5]

喹諾酮類藥物是一類完全由人工合成的抗菌藥物。從1962年偶然發(fā)

現(xiàn)第1個喹諾酮類藥物—萘啶酸距今已近50年，隨著新品種的不斷問世，

喹諾酮類藥物已經(jīng)成為臨床最為常用的抗感染藥物之一，粗略估計，全

球已有超過8億人接受過喹諾酮類藥物的治療。

早期合成的喹諾酮類藥物以萘啶酸、吡哌酸為代表，抗菌譜僅限于

革蘭陰性腸道桿菌，對銅綠假單胞菌和革蘭陽性球菌無抗菌活性，而且

血藥濃度低、組織穿透力差，因此，臨床上僅限于尿路感染和腸道感染

的治療。

20世紀70年代中期，隨著氟甲喹的問世，人們開始嘗試通過修飾喹

諾酮類藥物的基本化學結(jié)構(gòu)來改善這類藥物的抗菌活性，喹諾酮類藥物

從此進入了一個新的發(fā)展時期。從20世紀70年代后期到90年代初，諾氟

沙星、培氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、氟羅沙星、洛美沙星及依諾沙

星等氟喹諾酮品種相繼問世。與萘啶酸、吡哌酸等早期合成的品種相比，

上述藥物對革蘭陰性桿菌的抗藺活性進一步增強，部分品種對銅綠假單

胞菌也有較好的抗菌活性，同時，由于血藥濃度的提高和組織穿透力的

明顯改善，這些品種的臨床適用范圍也不再局限于尿路感染和腸道感染，

也開始廣泛應用于包括呼吸系統(tǒng)感染在內(nèi)的自身各系統(tǒng)的感染。環(huán)丙沙

星的成功合成和上市是這一時期喹諾酮類藥物研發(fā)所獲得的最重要的研

究成果，作為第1個可以經(jīng)靜脈滴注全身應用的喹諾酮類藥物和具有最強

抗假單胞菌活性的喹諾酮類藥物，環(huán)丙沙星目前在抗感染治療中仍然具

有非常重要的應用價值。

20世紀90年代后，左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星及吉米沙星等

品種相繼投入臨床應用。在體外抗菌活性方面，雖然這些品種對革蘭陰

性桿菌的抗菌活性并不優(yōu)于環(huán)丙沙星，但對肺炎鏈球菌、厭氧菌以及肺

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炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團菌等非典型致病原的抗菌活性卻顯著

增強(左氧氟沙星對厭氧菌的抗菌活性較弱)，能夠比較全面地覆蓋社區(qū)獲

得性呼吸道感染的常見致病原；在藥代動力學方面，這些品種在肺組織

和呼吸道分泌物中的藥物濃度明顯高于環(huán)丙沙星，而且半衰期更長、口

服劑型的生物利用度更高。由于這些新的氟喹諾酮類藥物在抗菌活性和

藥代動力學方面能夠較好滿足社區(qū)獲得性下呼吸道感染的治療需要，因

此常被統(tǒng)稱為“呼吸喹諾酮類藥物”[6-7]。

近年來，喹諾酮類藥物的研發(fā)進入了一個相對緩慢的時期，但是通

過對喹諾酮母核的改變?nèi)匀话l(fā)現(xiàn)了一些有臨床應用價值的品種。研究結(jié)

果表明，以加雷沙星為代表的6位去氟喹諾酮類藥物(des-F6-quinolone)以

及母核中含有順式氟環(huán)丙胺基團的西他沙星(sitafloxaein)對革蘭陽性球菌

的抗菌活性均優(yōu)于既往已經(jīng)上市的氟喹諾酮類藥物，對某些耐其他氟喹

諾酮類的臨床菌株也有良好的殺菌作用[8,9]。重要的喹諾酮類藥物的上市

時間見表1。

表1重要的喹諾酮類藥物的上市時間表

上市時間

1960-1970年

1970-1980年

1980-1990年

1990-2000年

品種名稱

萘啶酸

吡哌酸

氟甲喹

希諾沙星

諾氟沙星

氧氟沙星

環(huán)丙沙星

依諾沙星

替馬沙星

司帕沙星

左氧氟沙星

格帕沙星

說明

第1個喹諾酮類藥物于1962年發(fā)現(xiàn)，1964年首先在美國上市，

1967年開始臨床應用

1974年發(fā)現(xiàn)，1975年上市

第1個單氟喹諾酮類藥物，于1976年發(fā)現(xiàn)，目前僅限用于畜牧

養(yǎng)殖業(yè)

1980年首先在美國上市

第1個可供臨床使用的氟喹諾酮類藥物，于1978年發(fā)現(xiàn)，1984

年首先在日本上市

1985年首先在日本上市

第1個可靜脈給藥的氟喹諾酮類藥物，于1983年發(fā)現(xiàn)，1986年

首先在菲律賓上市

1986年首先在日本上市

1992年在英國和美國上市，同年因溶血性貧血、肝腎損害、

低血糖退市[12-13]

1993年首先在日本上市，1995年因嚴重光毒性在法國被嚴格

限制適應證[13]

1994首先在日本上市

1997年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準在美國上市，

1999年因心臟不良事件在美國退市[10]

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曲伐沙星

克林沙星

1997年首先在美國上市，1999年因嚴重肝毒性被美國FDA嚴

格限制使用，同年歐州藥品局建議終止其上市授權(quán)[12-13]

1999年因嚴重光毒性和低血糖撤回上市申請[14-15]

1999年首先在美國上市，2006年因血糖代謝紊亂和心臟不良

事件，百時美施貴寶公司主動終止相關市場活動，同時美國

FDA宣布不再接受口服或注射用加替沙星的其他上市申請

[16]

1999年首先在德國和美國上市

2002年首先在日本上市

2002年首先在韓國和新西蘭上市

2007年日本上市

2008年日本上市

加替沙星

2000年至今

莫西沙星

帕珠沙星

吉米沙星

加雷沙星

西他沙星

二、喹諾酮類藥物的臨床應用現(xiàn)狀及存在的問題

(一)喹諾酮類藥物的臨床應用現(xiàn)狀

早期研發(fā)的喹諾酮類藥物因受抗菌譜、藥代動力學及安全性方面的

限制，臨床應用范圍非常局限，在抗感染藥物中所占比例很小。隨著環(huán)

丙沙星、左氧氟沙星等氟喹諾酮類藥物的上市，其抗菌譜廣、組織穿透

性強、給藥方便、過敏反應少(用藥不需要皮試)等優(yōu)勢逐漸顯現(xiàn)出來，在

臨床上被廣泛用于治療呼吸道感染、皮膚軟組織感染、骨關節(jié)感染、

腹腔感染、鼻竇炎、泌尿生殖系感染及腸道感染等各系統(tǒng)感染性疾病，

成為抗感染藥物中增長最快的一類藥物。目前。喹諾酮類藥物已經(jīng)成為

全球銷量僅次于B-內(nèi)酰胺類抗生素的第2大類抗感染藥物。在我國，喹諾

酮類藥物的銷售額已經(jīng)多年穩(wěn)居抗感染藥物的第2位[10]，且一直以年平均

超過10％的速率快速增長。環(huán)丙沙星曾經(jīng)多年高居國內(nèi)喹諾酮類藥物用

量的首位，但隨著“呼吸喹諾酮類藥物”的相繼上市，其所占比例近年

來呈逐漸下降趨勢。與此相反，“呼吸喹諾酮類藥物”的用量卻快速上

升，全國690家醫(yī)院2006年第2季度的用藥分析報告顯示，有兩種喹諾酮

類藥物進入了藥品銷售額的前20位，其中左氧氟沙星的銷售額居所有藥

品的第6位和抗感染藥品的第3位，加替沙星的銷售額居所有藥品的第10

位和抗感染藥品的第4位，而環(huán)丙沙星已經(jīng)退出藥品銷量的前20位[11]。

(二)喹諾酮類藥物臨床應用中存在的問題

1.由于毒性及不良反應和藥物相互作用造成的藥物安全性問題：喹

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諾酮母核的結(jié)構(gòu)簡單，比較容易通過改變其分子結(jié)構(gòu)來獲得新的品種，

所以喹諾酮類藥物一直是近年來發(fā)展最快的抗感染藥物。粗略統(tǒng)計，自

萘啶酸發(fā)現(xiàn)以來，正式注冊的喹諾酮類化合物超過了1萬種，但真正進入

臨床的品種卻屈指可數(shù)，造成這種高淘汰率的一個重要原因就是毒性及

不良反應。事實上，即使在進入臨床研究階段或已經(jīng)上市的喹諾酮類藥

物中，也一直不斷有因毒性及不良反應而終止臨床研究或退出市場的品

種(表1)。目前仍在臨床應用的品種中，嚴重的毒性及不良反應和藥物相

互作用也屢有報道。

2.致病菌耐藥性的快速發(fā)展問題：20世紀90年代初，環(huán)丙沙星剛剛在

國內(nèi)上市時，我國大腸埃希菌對環(huán)丙沙星的耐藥率只有3％左右，到2l世

紀初，我圍大腸埃希菌對環(huán)丙沙星的耐藥率已高達50％，個別地區(qū)甚至

超過了70％[17-19]。近年來，世界其他地區(qū)大腸埃希菌對喹諾酮類藥物的敏

感度也呈下降趨勢，根據(jù)TEST監(jiān)測2004--2006年的調(diào)查結(jié)果，亞太和拉

美地區(qū)大腸埃希菌對左氧氟沙星的敏感度已降至70％以下，北美和歐洲

地區(qū)大腸埃希菌對左氧氟沙星的敏感度也不到80％[20]。大腸埃希菌等細

菌對喹諾酮類藥物存在顯著的交叉耐藥是此類藥物的缺陷之一。

2000--2001年的全國性革蘭陰性桿菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果顯示，盡管當時司帕

沙星、加替沙星、莫西沙星等藥物尚未在國內(nèi)投入臨床應用，但大腸埃

希菌對這些藥物的敏感度均不到50％，與已經(jīng)在我國臨床應用多年的環(huán)

丙沙星相當[18]。

3.臨床工作中的不合理使用問題：已上市的喹諾酮類藥物普遍具有

過敏反應少、給藥方法簡便等特點，因此許多品種臨床應用十分普遍，

但不合理用藥現(xiàn)象也比較突出：用藥指征掌握不夠嚴格，如外科手術中

的預防性應用和急性上呼吸道感染治療中的不當使用；忽視或不熟悉喹

諾酮類藥物品種間的差別，對品種的選擇比較隨意；療程和用藥劑量不

當，不合理的長療程用藥現(xiàn)象比較普遍；對喹諾酮類藥物的毒性及不良

反應和藥物相互作用缺乏警惕性，導致用藥風險增加。

4.非醫(yī)療性濫用問題：我國畜牧業(yè)和水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中喹諾酮類藥物的

濫用情況比較嚴重，突出地表現(xiàn)為用量大、品種多、使用范圍廣，町能

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是導致我國細菌耐藥性快速發(fā)展的主要原因之一。

5.臨床應用研究薄弱：我國喹諾酮類藥物的臨床應用研究水平與歐

美發(fā)達閏家相比還有較大差距。以環(huán)丙沙星和左氧氟沙星為例，歐美多

數(shù)國家近年來已經(jīng)根據(jù)藥代動力學/藥效動力學(PK/PD)理論和相關的

循證醫(yī)學研究成果對其用藥劑量和給藥方案進行了修正(環(huán)丙沙星

400mg，1次/8h，左氧氟沙星750mg，1次/d)[21]。因為對于新的用藥劑量

和給藥方案的有效性和安全性缺乏基于我國人的循證醫(yī)學研究證據(jù)，

我國目前仍在沿用傳統(tǒng)的用藥劑量和給藥方案。此外，某些因嚴重毒性

及不良反應在國外已經(jīng)被嚴格限制適應證或退出市場的品種，因多種原

因目前仍然在我國廣泛使用。

三、喹諾酮類藥物的抗菌機制和耐藥機制[22-26]

喹諾酮類藥物通過與細菌的DNA解旋酶和拓撲異構(gòu)酶Ⅳ結(jié)合，干擾

細菌細胞的DNA復制而呈現(xiàn)殺菌作用。一般而言，在革蘭陰性桿菌中，

喹諾酮類藥物作用的首要靶位是DNA解旋酶；而在革蘭陽性球菌中，作

用的首要靶位則是拓撲異構(gòu)酶Ⅳ。但在新開發(fā)的喹諾酮類品種中也有一

些例外，如司帕沙星和那地沙星在革蘭陽性球菌中對DNA解旋酶的親和

力明顯強于拓撲異構(gòu)酶Ⅳ，而莫西沙星和克林沙星在革蘭陽性球菌中對

DNA解旋酶和拓撲異構(gòu)酶Ⅳ均具有相似的親和力。

迄今為止，由染體突變所導致的作用靶位變異和藥物攝入減少(細

菌外膜通透性降低或藥物主動外排增加)仍然是喹諾酮類藥物耐藥的主

要原因。在臨床分離到的喹諾酮類耐藥菌株中，作用靶位變異和藥物主

動往往同時存在。事實上，在缺乏主動外排系統(tǒng)的大腸埃希菌中，單純

的作用靶位變異很少導致喹諾酮類藥物MIC值的明顯增加。近年來，質(zhì)

粒介導的喹諾酮類藥物耐藥開始在臨床分離菌株中出現(xiàn)，使喹諾酮類藥

物的耐藥形勢變得更加嚴峻。盡管這種質(zhì)粒介導的耐藥機制單獨存在時

只會導致細菌對喹諾酮類藥物產(chǎn)生低水平耐藥，但當細菌同時存在作用

靶位變異、外膜通透性下降或主動外排增加等其他喹諾酮類藥物耐藥機

制時，這種質(zhì)粒介導的耐藥機制可進一步增強細菌對喹諾酮類藥物的耐

藥水平。

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四、喹諾酮類藥物的藥理學特點

(一)喹諾酮類藥物對呼吸道常見致病原的體外抗菌活性

1．革蘭陰性桿菌[4-7,17-19,27-28]：喹諾酮類藥物對流感嗜血桿菌普遍具有

較好的抗菌活性，臨床中對喹諾酮類藥物耐藥的流感嗜血桿菌目前還非

常少見。對腸桿菌科細菌而言，氟喹諾酮類藥物的抗菌活性明顯優(yōu)于早

期上市的非氟喹諾酮類藥物，如萘啶酸等品種，但氟喹諾酮類藥物的各

品種之間對腸桿菌科細菌的抗菌活性并無實質(zhì)性差異，新上市的左氧氟

沙星、加替沙星及莫西沙星對腸桿菌科細菌的體外抗菌活性并不優(yōu)于早

期開發(fā)的諾氟沙星和環(huán)丙沙星。大腸埃希菌對喹諾酮類藥物的高耐藥率

是我國特有的現(xiàn)象。從20世紀90年代初至90年代末，在不到l0年的時間里，

我國大腸埃希菌對環(huán)丙沙星的耐藥率從3％左右升高到了50％以上，個別

地區(qū)甚至超過70％，而且各種喹諾酮類藥物(包括新一代氟喹諾酮類藥物)

之間的交叉耐藥現(xiàn)象十分嚴重。在臨床常用的喹諾酮類藥物中，環(huán)丙沙

星和左氧氟沙星對銅綠假單胞菌的抗菌活性最強，所以也被稱為“抗假

單胞菌喹諾酮”[21]。近年來新研發(fā)的氟喹諾酮類藥物如加替沙星、吉米

沙星、加雷沙星和莫西沙星等對銅綠假單胞菌感染均無臨床應用價值。

2．革蘭陽性球菌[4-7,17-19,27]：萘啶酸、希諾沙星等早期研發(fā)的非氟喹

諾酮類藥物對革蘭陽性球菌沒有抗菌活性。氟喹諾酮類藥物對肺炎鏈球

菌、A族鏈球菌及甲氧西林敏感的金黃葡萄球菌(MRSA)等革蘭陽性球

菌均有一定的抗菌活性。相比較而言，在目前臨床常用的氟喹諾酮類藥

物中，對肺炎鏈球菌的體外抗菌活性由強到弱依次為吉米沙星、莫西沙

星、加替沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星。

3．厭氧菌[4,27-30]：早期研發(fā)的萘啶酸等各種非氟喹諾酮類藥物無抗厭

氧菌活性。諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星和左氧氟沙星對厭氧菌的抗

菌活性較弱，后期研發(fā)的曲伐沙星、莫西沙星、加替沙星、克林沙星、

加雷沙星及西他沙星等氟喹諾酮類藥物均有很強的廣譜抗厭氧菌活性，

其中以克林沙星和西他沙星的抗厭氧菌活性最強。但在這嶼氟喹諾酮類

藥物中，只有曲伐沙星和莫西沙星(僅限于復雜腹腔感染)曾經(jīng)獲得過美國

FDA的批準可用于厭氧菌感染的治療。

編輯版word

4．非典型致病原[4-7，27]：20世紀90年代以后上市的喹諾酮類藥物，如

司帕沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星、曲伐沙星、

加雷沙星以及西他沙星等普遍對嗜肺軍團菌、肺炎支原體和肺炎衣原體

等非典瓔致病原具有很好的抗菌活性。在早期上市的氟喹諾酮類藥物中，

環(huán)丙沙星和氧氟沙星對非典型致病原也有較好的抗菌活性，但對肺炎支

原體和衣原體屬的抗菌活性弱于加替沙星、莫西沙星和吉米沙星。諾氟

沙星和依諾沙星對肺炎支原體和衣原體屬的抗菌活性較差。

(二)喹諾酮類藥物抗菌作用的PK/PD特征[1-3，31-35]

喹諾酮類藥物的殺菌作用呈濃度依賴性，并且具有明顯的抗生素后

效應，其體內(nèi)細菌清除率和臨床有效率與AUC[(血清藥物濃度-時間)曲線

下面積]

0-24

/MIC、Cmax(最大藥物濃度或藥物峰濃度)/MIC呈正相關。目

前對于AUC

0-24

/MIC、Cmax/MIC兩個指標中哪一個對喹諾酮類藥物具有

更好的療效預測價值尚有爭議。考慮到由于藥物半衰期和毒性的限制，

某些喹諾酮類藥物如環(huán)丙沙星不宜采用一日劑量單次給藥的方法來提高

Cmax/MIC，因此，目前更傾向于采用AUC

0-24

/MIC來評估和預測喹諾酮

類藥物的細菌學療效和臨床療效。就不同致病菌而言，喹諾酮類藥物治

療肺炎鏈球菌感染時理想的AUC

0-24

/MIC應達到30-40，治療革蘭陰性腸道

桿菌或銅綠假單胞菌感染時理想的AUC

0-24

/MIC則應達到100以上[11，13]。

就感染嚴重程度而言，對于輕中度感染患者和(或)無免疫功能缺陷的感染

患者，喹諾酮類藥物對致病菌的AU

C0-24

/MIC至少應達到25；對于重癥感

染和(或)伴免疫功能缺陷的感染患者，對致病菌的AuC

0-24

/MIC則需要保

持在100以上才能取得理想療效[4，14]。喹諾酮類藥物對呼吸道感染常見致

病菌的總體AUC

0-24

/MIC見表2。必須指出的是，表2中所列AUC

0-24

/MIC

的計算依據(jù)是國外的監(jiān)測數(shù)據(jù)，考慮到我國大腸埃希菌對喹諾酮類藥物

的嚴重耐藥現(xiàn)狀，表2中喹諾酮類藥物對大腸埃希菌的AUC

0-24

/MIC值町

能并不適合我國的實際情況，僅供參考。

表2規(guī)劑量下喹諾酮類藥物對呼吸道感染常見致病菌的

AUC

0-24

/MIC(mg·h-1.L-l)

編輯版word

AUC

0-24

/MIC

(全藥物)

<12.5

12.5-

25-

50-

niae

依諾沙星

諾氟沙星

環(huán)丙沙星

氧氟沙星

左氧氟沙星

司帕沙星

莫西沙星

細菌

nzae

萘啶酸

除萘啶酸外

加替沙星諾氟沙星外

的其他喹諾

吉米沙星

酮類藥物

加雷沙星酮類藥物

的其他喹諾

萘啶酸

諾氟沙星

除萘啶酸和

nosa

依諾沙星

諾氟沙星

司帕沙星

莫西沙星

加替沙星

吉米沙星

加雷沙星

依諾沙星

氧氟沙星

環(huán)丙沙星

左氧氟沙星

>100

表3臨床常用喹諾酮類藥物的主要藥代動力學參數(shù)

藥物

名稱

穩(wěn)態(tài)

治療方法Cmax

（mg/l）

編輯版word

AUC

0-24

(mg?h-1.

L-l)

生物利半衰期蛋白結(jié)清除途

用度(%)(h)合率(%)徑

依諾沙星

a

0.5g,1次/12h口服1.519.0ND260腎

諾氟沙星

a

0.4g,1次/12h口服1.510.030-40315肝腎

環(huán)丙沙星

b

0.75g,1次/12h口服

0.4g,1次/8h靜脈滴注

0.4g,1次/12h口服

3.6

4.1

4.6

31.6

32.9

61.0

70b

98

4

4-5

20-40

32

肝腎

腎

氧氟沙星

b

左氧氟沙

星b

司帕沙星

b

0.5g,1次/d口服

0.75g,1次/d口服

0.5g,1次/d靜脈滴注

0.75g,1次/d靜脈滴注

0.2g,1次/d口服首劑

加倍

0.4g,1次/d口服

5.7

8.6

6.4

12.1

1.1

47.5

90.7

54.6

108.0

18.7

99

92

6-8

20

24-38

45

腎

肝腎

莫西沙星

b

健康青年4.548901230-50肝腎

健康老年男性3.8

健康老年女性

4.6

健康青年男性

3.6

健康青年女性

4.2

健康青年男性

4.2

健康老年

6.1

4.2

4.6

51.8

54.6

48.2

49.3

0.4g,1次/d靜脈滴注38.0

加替沙星

b

48.2

0.4g,1次/d口服

0.4g,1次/d靜脈滴注

34.4

35.4

967-1420腎

腎及其

它途徑

吉米沙星

b

0.32g,1次/d口服1.69.971760-70

編輯版word

加雷沙星

c

0.4g,1次/d口服7.4100.7ND12.479

腎及其

它途徑

注：a數(shù)據(jù)來自AnderaeonMI，MacGowanAP．JAntimicrobChemother，2003，51：sl-sll;b數(shù)據(jù)來自

c美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的相關藥品說明書[38-46]；數(shù)據(jù)來自TakagiH，TanakaK，TsudaH，

．JAntimicrobAgents，2008，32：468-474；ND：沒有計算；空白：沒有數(shù)據(jù)

(三)喹諾酮類藥物的藥代動力學參數(shù)[4，8，36-44]

臨床常用喹諾酮類藥物的主要藥代動力學參數(shù)見表3，血漿和肺組織

中的濃度見表4。與早期上市的萘啶酸、依諾沙星、諾氟沙星等品種相比，

近年來新上市的莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星和加雷沙星等藥物(吉

米沙星除外)的血漿峰濃度更高、AUC更大，具有更為優(yōu)秀的PK/PD特征，

而且半衰期更長，適宜日劑量單次給藥。環(huán)丙沙星的半衰期只有4h,明顯

短于上述4種新氟喹諾酮類藥物,在采用每日0.4g的傳統(tǒng)劑量時，血漿濃度

很低，口服日劑量增大至1.5g(0.75g,2次/d)或靜脈滴注日劑量增大至1.2

g(0.4g,1次/8h)才能接近上述4種藥物的血漿峰濃度。就組織穿透性而言，

呼吸喹諾酮類藥物的肺泡上皮襯液濃度(吉米沙星除外)和肺泡巨噬細胞

濃度均明顯高于環(huán)丙沙星(表4)。

表4臨床常用氟喹諾酮類藥物在血漿和肺組織中的濃度[6]（mg/l）

藥物名稱

環(huán)丙沙星a

加替沙星b

吉米沙星c

左氧氟沙星d

血漿濃度

1.9±0.16

3.22

(2.10-4.50)

1.40±0.44

4.1

肺泡上皮

襯液濃度

3.0±1.05

6.16

(1.70-18.3)

2.69±1.96

10.9

肺泡巨噬

細胞濃度

13.39±3.53

77.32

(48.9-138.5)

107±77

27.7

莫西沙星e3.220.756。7

a注:數(shù)據(jù)來自Lode,icrobChemther,2002,50:151;250mg，2次/d，連續(xù)4d，支氣

bc管鏡檢查時間平均為末次給藥后288min；單劑400mg，支氣管鏡檢查時間為給后4h；單劑320mg；

de單劑500mg，支氣管鏡檢查時間為給藥后4h；單劑400mg，支氣管鏡檢查時間為給藥后2.2h；括

號內(nèi)為濃度范圍。

(四)優(yōu)化喹諾酮類藥物給藥方案的思考[1-3，31-35]

根據(jù)喹諾酮類藥物的PK/PD特征，從藥代動力學角度考慮，理想的

給藥方案是每日劑量單次給藥，以達到最高的血漿Cmax和Auc

0-24

。目前，

新上市的喹諾酮類藥物如莫西沙星、加替沙星、吉米沙星大多采用該方

編輯版word

案，左氧氟沙星每日劑量單次給藥的方案在國外也得到了普遍接受。與

這些新的氟喹諾酮類藥物相比，較早上市的喹諾酮類品種如環(huán)丙沙星目

前并未采用每日劑量單次給藥方案，一方面是因為半衰期太短(4h)，單次

給藥無法保證獲得理想的Auc

0-24

，而顧慮單次大劑量給藥的毒性反應也是

重要原因之一。

就藥物劑量而言，目前國內(nèi)對環(huán)丙沙星和左氧氟沙星均采用0.4/d的

劑量。按照PK/PD理論，這種劑鼉無論是對肺炎鏈球菌還是對革蘭陰性

桿菌均不可能獲得理想的AUC/MIC和Cmax/MIC,并且很容易將致病菌長

時間置于耐藥突變選擇窗之內(nèi)，進而導致耐藥突變菌株的選擇性增殖和

流行，所以近年來國外已經(jīng)提高了左氧氟沙星和環(huán)丙沙星的日推薦劑量，

在ATS2005年頒布的醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)、呼吸機相關性肺炎(VAP)和

醫(yī)療衛(wèi)生相關性肺炎(HCAP)診治指南中，左氧氟沙星和環(huán)丙沙星的日推

薦劑量分別達到了0.75g/d和1.2g/d?？紤]到藥物代謝的人種間差異，目

前迫切需要對這種大劑量給藥在我國人中的安全性做出準確評價。

(五)喹諾酮類藥物的防耐藥變異能力[44-45]

耐藥性的快速發(fā)展是喹諾酮類藥物臨床應用中面臨的一個重要問

題。近年來新發(fā)展起來的防耐藥突變濃度(mutantpreventionconcentration，

MPC)理論為評價和預測喹諾酮類藥物對耐藥突變菌株的選擇性富集能

力提供了新的思路。MPC是指抑制第一步或下一步耐藥突變株生長所需

的最低抗菌藥物濃度，當藥物濃度高于MPC時，病原菌必須同時發(fā)生2

次或更多次耐藥突變才能生長，因此MPC代表一個嚴格限制耐藥突變株

選擇的抗菌藥物濃度閾值。按照MPC理論，抗菌藥物對耐藥突變菌株的

選擇能力主要取決于MPC與MIC間的濃度差范圍(即耐藥突變選擇窗，

MSW)和感染部位的抗菌藥物濃度，只有抗菌藥物濃度在病原菌的MSW

之內(nèi)時，耐藥突變株才會被選擇性富集擴增。結(jié)合藥物的耐藥突變選擇

特點、現(xiàn)有推薦劑量、Cmax以及半衰期等藥代動力學特征，呼吸喹諾酮

類藥物在治療肺炎鏈球菌感染時，導致耐藥突變株選擇性增殖的風險按

由大到小的順序排列，依次為左氧氟沙星、加替沙星、吉米沙星、莫西

沙星。但MPC及MSW特性優(yōu)異的藥物是否確實不易產(chǎn)生耐藥，還需長期

編輯版word

的臨床研究結(jié)果證實。

五、喹諾酮類藥物臨床應用中的安全性問題[1，10-13，46-50]

(一)喹諾酮類藥物的不良反應(表5)

表5喹諾酮類藥物的不良反應[1，10-13，46-50]

不良反應

生殖毒性

藥物名稱

所有藥物

氟羅沙星、司帕沙

胃腸道反應

星、格帕沙星除上

述藥物以外的其

他品種

皮膚反應

司帕沙星、氟羅沙

光毒性

星、洛美沙星除上

述藥物以外的其

他品種

皮疹

軟骨毒性

克林沙星

吉米沙星

培氟沙星

除培氟沙星外的

其他品種

4

2.8

14

1.5（接受環(huán)丙沙星治療的兒

童）

年輕婦女

兒童、孕婦

年齡>60歲的老年人，接受糖

皮質(zhì)激素治療者，接受腎、心

臟或肺移植者，運動員或從事

肌腱炎培氟沙星2.7

劇烈活動者。2008年7月美同

FDA要求所有上市的全身應

用的氟喹諾酮類藥物增加黑

框警告。提示肌腱炎和肌腱斷

裂的風險

頭呈

頭痛

意識障礙或

除培氟沙星外的

其他品種

曲伐沙星

曲伐沙星

左氧氟沙星

0.4（左氧氟沙星/氧氟沙星>

環(huán)丙沙星>其他）

2-11

1-5

0.03

老年人

同時使用非甾體類抗炎藥

>10

<2.5

囊性肺纖維化

>10

2-8

不良反應發(fā)生率（%）

無數(shù)據(jù)

高危人

孕婦

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精神異常（NSAID）或CYP450酶抑制

劑的人

失眠、焦慮氟羅沙星8

癲癇病史、腦外傷、低氧血癥、

抽搐所有品種少見聯(lián)用NSAID，聯(lián)用茶堿（環(huán)丙

沙星、依諾沙星）

心血管系統(tǒng)

毒性

司帕沙星（9-28ms

格帕沙星（10ms）女性及老年患者，聯(lián)合使用其

延長Q-T間期的藥物，聯(lián)合使

2.9用CYP450抑制劑，有心臟基

礎疾病，低鉀或低鎂血癥，腎

功能不全

Q-T間期延

長

莫西沙星（6ms）

左氧氟沙星3ms

加替沙星2.9ms

吉米沙星2.6ms

尖端扭轉(zhuǎn)

室速（Tdp）

司帕沙星

14.5/100萬（1999年美國FDA

報告）

1999年因嚴重心臟事件退出

格帕沙星市場，在報告的7例死亡病例

中3例出現(xiàn)Tdp

1997-2003年美國FDAAERS

系統(tǒng)報告了與左氧氟沙星相

左氧氟沙星

加替沙星

莫西沙星

關的Tdp47例，與加替沙星相

關的Tdp33例，與莫西沙星相

關的Tdp18例，與環(huán)丙沙星相

關的Tdp2例。環(huán)丙沙星被認為

是目前發(fā)生嚴重心臟不良事

件最少的氟喹諾酮類藥物

肝毒性

一過性肝酶

升高

嚴重肝毒性

格帕沙星

其他品種

曲伐沙星

12-16

<3

0.006

1999年在美國上市18個月后

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療程大于14d

報告了140例嚴重肝損害病

例，美國FDA因此對其使用范

圍進行了嚴格限制，同年歐

州藥品局EMEA建議終止其

上市授權(quán)

自發(fā)不良反應報告系統(tǒng)10年

莫西沙星

回顧分析，全球發(fā)現(xiàn)了8例可

能與使用莫西沙星相關的嚴

重肝損害

影響血糖穩(wěn)

定

低血糖加替沙星

克林沙星

左氧氟沙星

莫西沙星

所有人：

<65:<0.1

65-79歲：0.2

高血糖加替沙星

≥80歲：0.6

糖尿病患者

<65歲：1.0

65-79歲:1.6

≥80歲：3.3

血液系統(tǒng)性

溶血

血小板減少

吉米沙星

替馬沙星

1.4

0.02(1992年因此退市

接受口服降糖藥的高齡

1.7

4（1999年因嚴重低血糖撤回

上市申請）

1.9

0.65

聯(lián)用口服降糖藥

聯(lián)用口服降糖藥

聯(lián)用口服降糖藥

聯(lián)用口服長糖藥

注：尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速；中樞神經(jīng)毒性：總體發(fā)生率為1%-2%，按發(fā)生風險大小排序

依次為氟羅沙星、曲伐沙星、格帕沙星、諾氟沙星、司帕沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、氧氟沙星、

培氟沙星、加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星及莫西沙星。

喹諾酮類藥物總體上是一類比較安全的藥物，其最常見的不良反應

為胃腸道反應和中樞神經(jīng)毒性，絕大多數(shù)情況下表現(xiàn)比較輕微，不需要

中斷治療。在已經(jīng)上市的喹諾酮類藥物中，因不良反應而終止治療的比

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例大約為4％。

少見但嚴重的不良反應包括Q-T間期延長、TdP、肌腱斷裂、血糖異

常、腎功能不全、藥物性肝炎或肝壞死、溶血、嗜酸細胞性肺炎和抽搐

等，其中Q-T間期延長、TdP、肌腱斷裂、血糖異常、藥物性肝炎等嚴重

不良反應往往容易發(fā)生在一些特殊的高風險人中，在使用喹諾酮類藥

物前應注意仔細識別。

值得注意的是，一些在歐美國家因為嚴重不良反應而退出市場或限

制使用的喹諾酮類藥物目前仍然在國內(nèi)廣泛使用，臨床醫(yī)生在使用前應

熟悉這些藥物的嚴重不良反應，并審慎評估使用這些藥物的利弊。

應當強調(diào)的是，近年來雖然常有喹諾酮藥物導致嚴重甚至致死性毒

性及不良反應的報告，但整體上發(fā)生率極低，考慮到全世界已有超過8

億人應用過喹諾酮類藥物，可以說已上市多年尚未退市或尚未被限制使

用的喹諾酮類藥物基本上是安全的。

(二)喹諾酮類藥物與其他藥物的相互作用。

1.經(jīng)細胞素酶CYP450途徑代謝的藥物:多數(shù)喹諾酮類藥物對細胞

素酶CYP450有不同程度的抑制作用，可以導致與其同時使用的其他經(jīng)

CYP450途徑代謝的藥物代謝速度減慢、血藥濃度升高。喹諾酮類藥物按

照對CYP450抑制能力的強弱排序依次為依諾沙星、克林沙星、環(huán)丙沙星、

洛美沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星和莫西沙星。

具體而言，依諾沙星或環(huán)丙沙星與環(huán)孢霉素同時使用時，可導致后者血

藥濃度升高，從而加重免疫抑制和腎毒性，臨床中應盡量避免喹諾酮類

藥物與環(huán)孢霉素等免疫抑制劑聯(lián)用，必須聯(lián)用時應監(jiān)測免疫抑制劑的血

藥濃度。依諾沙星與茶堿同時使用時可以導致后者血藥濃度成倍增加，

環(huán)丙沙星也可導致茶堿的血藥濃度增加20％左右，臨床中應盡量避免茶

堿與依諾沙星或環(huán)丙沙星聯(lián)用，必須聯(lián)用時應調(diào)整刺量并監(jiān)測茶堿的血

藥濃度，氧氟沙星、洛美沙星、司帕沙星、曲伐沙星以及目前臨床使用

的4種呼吸喹諾酮類藥物則對茶堿血藥濃度的影響很小，無需減少劑量。

依諾沙星或環(huán)丙沙星與華法林同時使用時可以增強后者的抗凝作用，并

增大出血風險，必須聯(lián)用時應加強凝血國際標準比值(INR)的監(jiān)測。加替

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沙星與洋地黃類藥物同時使用可以導致后者血藥濃度升高，必須聯(lián)用時

應加強地高辛的血藥濃度監(jiān)測。

2.口服降糖藥：喹諾酮類藥物與口服降糖藥聯(lián)用時可導致嚴重的低

血糖或高血糖，必須聯(lián)用時應加強血糖監(jiān)測。

3.非甾體類抗炎藥(NSAID)：喹諾酮類藥物與NSAID聯(lián)用可增加中樞

神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的發(fā)生率，臨床上主要表現(xiàn)為失眠、精神緊張和抽搐，

應盡量避免聯(lián)用。

4.抗心律失常藥物：喹諾酮類藥物與I-A類或Ⅲ類抗心律失常藥物聯(lián)

用時可增加Q-T間期延長的風險，嚴重時可導致致命性心律失常，應盡

量避免聯(lián)用。

5.西沙比利：喹諾酮類藥物與西沙比利聯(lián)用也可以導致Q-T間期延

長，應盡量避免聯(lián)用。

6.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：大環(huán)內(nèi)酯類抗生索單藥使用即可導致Q-T間期

延長，與喹諾酮類藥物聯(lián)用町增加Q-T間期延長和發(fā)生致命性心律失常

的風險，不推薦聯(lián)合使用。

7.含有金屬離子的口服藥：含有鎂、鋁、鐵、鈣、鋅等金屬離子的

口服制劑均可導致口服喹諾酮類藥物的生物利用度和血藥濃度大幅度降

低。有文獻報道，同時服用含金屬離子的藥物可使環(huán)丙沙星的吸收減少

90％，新的氟喹諾酮類藥物受影響的程度相對較小，一般認為，鈣離子

制劑對莫西沙星、加替沙星的吸收影響不明顯。

六、喹諾酮類藥物在下呼吸道感染中的選用原則

(一)社區(qū)獲得性肺炎(CAP)[6-7，51-54]

1.呼吸喹諾酮類藥物適用于CAP經(jīng)驗性治療的重要特點：(1)在抗菌譜

方面，莫西沙星、吉米沙星和左氧氟沙星等呼吸喹諾酮類藥物單藥即可

同時覆蓋CAP常見的致病原。最近完成的2項全國性CAP致病原流行病學

調(diào)查結(jié)果顯示，我國CAP的致病原構(gòu)成總體上與國外相似，肺炎鏈

球菌和流感嗜血桿菌仍是CAP最為常見的致病菌，但肺炎支原體的感染

率已超過肺炎鏈球菌成為我國CAP的首要致病原。此外，細菌與非

典型致病原的混合感染在我國CAP中也占有相當高的比例，在2項調(diào)

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查中均超過了10％。對肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌而言，新喹諾酮類藥

物的敏感度和體外抗菌活性均優(yōu)于青霉素和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。我國的

流行病學調(diào)杳結(jié)果顯示，左氧氟沙星、加替沙星和莫兩沙星對肺炎鏈球

菌的敏感度分別為94.2％、94.2％和95.7％，MIC

90

分別為2mg/L、0.5mg/L

和0.25mg/L[18]；對流感嗜血桿菌的敏感度分別為100％、96.6％和98．3％，

MIC

90

分別為0.5mc/L、0.25mg/L和0.5nlg/L；對非典型致病原而言，呼

吸喹諾酮類藥物對肺炎支原體、肺炎衣原體和嗜肺軍團菌的體外抗菌活

性不弱于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，且在吞噬細胞內(nèi)具有很高濃度，對嗜肺軍

團菌的細胞內(nèi)殺菌作用甚至還要優(yōu)于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。(2)呼吸喹諾酮

類藥物具有適宜CAP治療的藥代動力學特點。就藥物的組織分布而言，

呼吸喹諾酮類藥物的肺泡上皮襯液濃度遠遠高于血漿濃度。由于半衰期

長，抗菌作用呈濃度依賴性，每日1次給藥即可獲得理想的療效，患者的

依從性較好。此外，此類藥物口服劑型的生物利用度很好，可方便輕、

中癥CAP患者門診治療，也便于序貫性治療的進行。

2．呼吸喹諾酮類藥物在CAP經(jīng)驗性治療中的應用范圍：根據(jù)我

國2006年版“社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南”中推薦的經(jīng)驗性治療方

案[53]，呼吸喹諾酮藥物可用于青壯年無基礎疾病的CAP患者、老年或有

基礎疾病的CAP患者、需入院治療但不必收住ICU的CAP患者以及需要人

住ICU但無銅綠假單胞菌感染危險因素的重癥患者，其中后兩組患者推

薦采用靜脈滴注給藥[19]。在2007年美國IDSA/ATS聯(lián)合發(fā)表的CAP指南

中，對于有合并癥、免疫功能受損、接受免疫抑制劑治療、3個月內(nèi)接受

過其他抗菌藥物治療或存在其他多藥耐藥肺炎鏈球菌感染危險因素的門

診CAP患者以及不需要入住ICU的普通CAP住院患者，也推薦左氧氟沙

星、吉米沙星和莫西沙星等呼吸喹諾酮類藥物作為一線治療藥物[20]。此

外，該指南中還特別強調(diào)，對于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素高水平耐藥的肺炎鏈

球菌菌株已經(jīng)超過25％的地區(qū)應考慮將呼吸喹諾酮類藥物作為CAP經(jīng)驗

性治療的首選[20]，這與我國“社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南”中推薦

的經(jīng)驗性治療方案完全一致[19,53]。

3．除呼吸喹諾酮之外的喹諾酮類藥物在CAP治療中的地位：對于存

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在銅綠假單胞菌感染高危因素的CAP患者，具有抗假單胞菌活性的喹諾

酮類藥物(環(huán)丙沙星或左氧氟沙星)可作為聯(lián)合用藥的一種選擇[19-20，53]，但

應避免將環(huán)丙沙星用于其他無銅綠假單胞菌感染高危因素的CAP患者，

尤其是門診CAP患者的治療。其他喹諾酮類藥物由于不具有呼吸喹諾酮

類藥物在抗菌譜和藥代動力學方面的優(yōu)勢，也沒有環(huán)丙沙星或左氧氟沙

星所具有的抗假單胞菌活性，因此不宜作為CAP經(jīng)驗性治療的常規(guī)藥物。

(二)醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)[6-7，21，55]

1.無多藥耐藥菌感染高危岡素的早發(fā)性HAP：對于無多藥耐藥菌感

染高危因素的早發(fā)性HAP，初始經(jīng)驗性治療需要覆蓋的主要致病原包括

肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、MRSA和非耐藥的革蘭陰性腸道桿菌，左氧

氟沙星、莫西沙星、加替沙星等呼吸喹諾酮類藥物或環(huán)丙沙星單藥可作

為初始治療的選擇之一，但鑒于我國大腸埃希菌對喹諾酮類藥物的高耐

藥率，當病原菌已經(jīng)明確為大腸埃希菌時，除非有藥敏試驗結(jié)果的支持，

原則上不宜選擇喹諾酮類藥物。

2．遲發(fā)性HAP或存在多藥耐藥菌感染高危因素的HAP：對遲發(fā)性

HAP或存在多藥耐藥菌感染高危因素的HAP患者進行經(jīng)驗性治療時，除

需覆蓋早發(fā)性HAP的致病原外，還必須覆蓋銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿

菌、多藥耐藥的革蘭陰性腸道桿菌、嗜麥芽窄食假單胞菌以及MRSA等多

藥耐藥細菌。環(huán)丙沙星和左氧氟沙星具有較好的抗假單胞菌活性，可與

其他抗假單胞菌藥物聯(lián)用覆蓋銅綠假單胞菌，但當病原菌已經(jīng)明確為大

腸埃希菌時，除非有藥敏試驗結(jié)果的支持，原則上不宜選擇喹諾酮類藥

物。莫西沙星、吉米沙星對銅綠假單胞菌的抗菌活性并不理想，因此不

宜作為遲發(fā)性HAP或存在多藥耐藥菌感染高危因素的HAP患者的經(jīng)驗性

治療藥物。

(三)慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)[6-7,56-57]

細菌和非典型病原體導致的下呼吸道感染是AECOPD發(fā)病的主要原

因之一。近年來的研究結(jié)果顯示，COPD患者在穩(wěn)定期氣道內(nèi)已存在細

菌定植，氣道內(nèi)細菌定植可加重氣道炎癥，在AECOPD時氣道內(nèi)定植菌

濃度明顯增加。目前認為，AECOPD患者積極有效地進行抗菌治療不僅

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可迅速緩解患者的癥狀，而且可有效降低氣道內(nèi)細菌的負荷量，預防下

一次急性加重。AECOPD的初始經(jīng)驗性抗菌治療需要覆蓋的致病原因病

情嚴重程度和有無耐藥菌感染危險因素而不同：輕度加重且無耐藥菌感

染危險因素的患者初始治療時需要覆蓋的致病原主要為流感嗜血桿菌、

肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌、肺炎支原體；中度加重、無銅綠假單胞菌感

染危險因素的患者初始治療時需要覆蓋的致病原除前面提到的致病原

外，還包括產(chǎn)酶的流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌、青霉素耐藥的肺炎鏈球

菌、革蘭陰性腸道桿菌，這兩類患者均可選擇左氧氟沙星、莫西沙星、

吉米沙星等呼吸喹諾酮類藥物單藥進行經(jīng)驗性治療；中重度加重且有銅

綠假單胞菌感染危險因素的患者初始抗感染治療還必須覆蓋銅綠假單胞

菌，因此，一般不宜選用莫西沙星、吉米沙星等藥物，但可選用具有抗

假單胞菌活性的環(huán)丙沙星或左氧氟沙星與其他抗假單胞菌藥物聯(lián)合進行

經(jīng)驗性治療。

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