人工合成抗菌藥

基本要求

1基本要求[TOP]

1.1掌握氟喹諾酮類的抗菌譜、抗菌作用機(jī)制、體內(nèi)過程、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)；磺胺類

的抗菌譜、抗菌作用機(jī)制、體內(nèi)過程、不良反應(yīng)；甲氧芐啶與磺胺類的協(xié)同抗菌作用機(jī)制及

臨床應(yīng)用。

1.2熟悉環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星、磺胺嘧啶、

磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶及外用磺胺藥的特點。

1.3了解喹諾酮類抗菌藥的分類、磺胺類抗菌藥的分類、其它藥物的特點。

2重點難點[TOP]

2.1重點

藥物的抗菌譜、抗菌作用機(jī)制、臨床應(yīng)用和主要不良反應(yīng)。

2.2難點

藥物的抗菌作用機(jī)制、各藥物的特點、重要不良反應(yīng)

3講授學(xué)時[TOP]

建議3學(xué)時

4內(nèi)容提要[TOP]第一節(jié)第二節(jié)第三節(jié)

4.1第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥[TOP]

4.1.1藥物分類

第1代喹諾酮類藥物萘啶酸現(xiàn)已很少使用。第2代藥物吡哌酸對大多數(shù)革蘭陰性菌有效，

但僅限于治療泌尿道和腸道感染。氟喹諾酮（fluoroquinolones）是第3代喹諾酮類藥物，包

括諾氟沙星（norfloxacin）、環(huán)丙沙星（ciprofloxacin）、氧氟沙星（ofloxacin）、左氧氟沙星

（levofloxacin）、洛美沙星（lomefloxacin）、氟羅沙星（fleroxacin）、司帕沙星（sparfloxacin）

等；90年代后期至今新研制的氟喹諾酮類有莫西沙星（moxifloxacin）、加替沙星

（gatifloxacin）。

4.1.2抗菌作用特點

屬廣譜殺菌藥。90年代后期研制的莫西沙星、加替沙星等，除保留了原有氟喹諾酮類

43-1

重點難點講授學(xué)時內(nèi)容提要

對革蘭陰性菌的良好抗菌活性外，進(jìn)一步增強(qiáng)了對革蘭陽性菌、結(jié)核分枝桿菌、軍團(tuán)菌、支

原體及衣原體的殺滅作用；特別是提高了對厭氧菌如脆弱類桿菌、梭桿菌屬、消化鏈球菌屬

和厭氧芽胞梭菌屬等的抗菌活性，并顯示出良好的臨床效果。但是，對于銅綠假單胞菌仍以

環(huán)丙沙星的殺滅作用為最強(qiáng)。

4.1.3抗菌作用機(jī)制

DNA回旋酶的A亞基是喹諾酮類藥物抗革蘭陰性菌的重要靶點，藥物與酶結(jié)合形成

DNA回旋酶-DNA-喹諾酮三元復(fù)合物，并抑制酶的切性和封性，從而抑制細(xì)菌

DNA復(fù)制而達(dá)到殺菌作用。

拓?fù)洚悩?gòu)酶IV是喹諾酮類藥物抗革蘭陽性菌的重要靶點。拓?fù)洚悩?gòu)酶IV通過解除DNA

結(jié)節(jié)、解環(huán)連體和松馳超螺旋的功能，協(xié)助子代染質(zhì)分配到子代細(xì)菌，在DNA復(fù)制過程

中發(fā)揮重要作用。喹諾酮類通過對拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的抑制作用，干擾細(xì)菌DNA復(fù)制。

4.1.4耐藥性

耐藥細(xì)菌可因基因突變導(dǎo)致GyrA亞基Ser83或PacC亞基Ser80位點的氨基酸改變，使

酶與藥物的親和力下降；亦可因外膜孔蛋白OmpF的基因失活，導(dǎo)致膜通道關(guān)閉，藥物無法

通過膜通道進(jìn)入菌體。金葡菌耐藥時，藥物主動外排的NorA蛋白基因表達(dá)過量，可將喹諾

酮類藥物自菌體內(nèi)泵出。本類藥物間有交叉耐藥。

4.1.5體內(nèi)過程

氟喹諾酮類口服吸收良好，食物一般不影響吸收。肺臟、腎臟、前列腺、尿液、膽汁、

糞便、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的藥物含量均高于血漿。培氟沙星主要由肝臟代謝并通過膽汁

排泄；氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星和加替沙星70%以上，以原形經(jīng)腎臟排出；對于

其他多數(shù)藥物，肝、腎兩種消除方式均很重要。

4.1.6臨床應(yīng)用

氟喹諾酮類具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、口服吸收良好、與其他類別的抗菌藥之間無交

叉耐藥等特點。臨床用于泌尿生殖道感染、呼吸系統(tǒng)感染、腸道感染與傷寒。氟喹諾酮類對

腦膜炎奈瑟菌具有強(qiáng)大的殺菌作用，其在鼻咽分泌物中濃度高，可用于鼻咽部帶菌者的根除

治療。對于其他抗菌藥物無效的兒童重癥感染，可選用氟喹諾酮類；囊性纖維化患兒感染銅

綠假單胞菌時，應(yīng)選用環(huán)丙沙星。

4.1.7不良反應(yīng)

①胃腸道反應(yīng)：可見胃部不適、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀。②中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：

輕癥者表現(xiàn)失眠、頭昏、頭痛，重癥者出現(xiàn)精神異常、抽搐、驚厥等。氟羅沙星>諾氟沙星>

司帕沙星>環(huán)丙沙星>依諾沙星>氧氟沙星>培氟沙星>左氧氟沙星。③光敏反應(yīng)：表現(xiàn)為光照

43-2

部位皮膚出現(xiàn)瘙癢性紅斑，嚴(yán)重者出現(xiàn)皮膚糜爛、脫落。司帕沙星、洛美沙星、氟羅沙星誘

發(fā)的光敏反應(yīng)最常見。其他藥物光敏反應(yīng)的發(fā)生率為依諾沙星>氧氟沙星>環(huán)丙沙星>莫西沙

星、加替沙星。④心臟毒性：罕見但后果嚴(yán)重?？梢奞-T間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動

過速（TdP）、室顫等。TdP臨床發(fā)生率為司帕沙星>加替沙星>左氧氟沙星>氧氟沙星>環(huán)丙

沙星。⑤軟骨損害：多種幼齡動物實驗結(jié)果證實，藥物可損傷負(fù)重關(guān)節(jié)的軟骨；臨床研究

發(fā)現(xiàn)兒童用藥后可出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)水腫。其他不良反應(yīng)包括跟腱炎、肝毒性、替馬沙星綜

合征、過敏反應(yīng)等。

4.1.8常用氟喹諾酮類藥物

諾氟沙星臨床用于革蘭陰性菌所致胃腸道、泌尿道感染，也可外用治療皮膚和眼部的

感染。多數(shù)厭氧菌對其耐藥；對支原體、衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌、分枝桿菌、布魯菌屬感染無

臨床價值。

環(huán)丙沙星對銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、大腸埃希菌等革蘭陰性菌的抗菌活性高

于多數(shù)氟喹諾酮類藥物。臨床用于革蘭陰性菌所致各種感染。有適應(yīng)癥的感染患兒亦可使用。

多數(shù)厭氧菌對其不敏感。

氧氟沙星保留了環(huán)丙沙星的抗菌特點和良好的抗耐藥菌特性，尚對結(jié)核分枝桿菌、沙

眼衣原體和部分厭氧菌有效。

左氧氟沙星對表皮葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌、厭氧菌、支原體、衣原體的體外抗菌

活性明顯強(qiáng)于環(huán)丙沙星。對銅綠假單胞菌的抗菌活性低于環(huán)丙沙星，但可用于治療。

洛美沙星對革蘭陰性菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌的抗菌活性與氧氟沙星相似，

對多數(shù)厭氧菌的抗菌活性低于氧氟沙星。可使裸鼠皮膚發(fā)生癌變。

司帕沙星消除t

1/2

超過16h。對革蘭陽性菌、厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、衣原體和支原

體的抗菌活性優(yōu)于環(huán)丙沙星和氧氟沙星；對軍團(tuán)菌和革蘭陰性菌的抗菌活性與氧氟沙星相

近。易產(chǎn)生光敏反應(yīng)、心臟毒性和中樞神經(jīng)毒性，臨床應(yīng)嚴(yán)格控制使用。

莫西沙星對大多數(shù)革蘭陽性菌、厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、衣原體和支原體具有很強(qiáng)的

抗菌活性，強(qiáng)于環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和司帕沙星。對大多數(shù)革蘭陰性菌的作用

與諾氟沙星相近。不良反應(yīng)發(fā)生率低，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。

加替沙星對大多數(shù)革蘭陽性菌、厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、衣原體和支原體的抗菌活性

與莫西沙星相近，對大多數(shù)革蘭陰性菌的作用強(qiáng)于莫西沙星?？僧a(chǎn)生血糖紊亂和心臟毒性，

已退出美國市場。

4.2第二節(jié)磺胺類抗菌藥[TOP]

磺胺類藥物（sulfonamides，磺胺藥）屬廣譜抑菌藥，曾廣泛用于臨床。近年，其臨床

43-3

應(yīng)用明顯受限。但是，磺胺藥對流行性腦脊髓膜炎、鼠疫等感染性疾病療效顯著，在抗感染

治療中仍占有一定的位置。

4.2.1藥物分類

磺胺藥分為三大類，包括用于全身性感染的腸道易吸收類、用于腸道感染的腸道難吸收

類如柳氮磺吡啶、以及外用磺胺類如磺胺米?。╯ulfamylon）和磺胺嘧啶銀（sulfadiazine

silver）。根據(jù)t

1/2

的長短，腸道易吸收類進(jìn)一步分為短效類如磺胺異噁唑（sulfafurazole）和

磺胺二甲嘧啶（sulfadimidine）；中效類如磺胺嘧啶（sulfadiazine）和磺胺甲噁唑

（sulfamethoxazole）；以及長效類如磺胺多辛（sulfadoxine）和磺胺間甲氧嘧啶

（sulfamonomethoxine）。

4.2.2抗菌譜

對大多數(shù)革蘭陽性菌和陰性菌有良好的抗菌活性，其中最敏感的是A鏈球菌、肺炎

鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫耶氏菌和諾卡菌屬；也對沙眼衣原體、瘧原蟲、

卡氏肺孢子蟲和弓形蟲滋養(yǎng)體有抑制作用。但是，對支原體、立克次體和螺旋體無效，甚至

可促進(jìn)立克次體生長?；前访茁『突前粪奏ゃy尚對銅綠假單胞菌有效。

4.2.3抗菌作用機(jī)制

磺胺藥與PABA的結(jié)構(gòu)相似，可與之競爭二氫蝶酸合酶，阻止細(xì)菌二氫葉酸合成，從而

發(fā)揮抑菌作用。PABA與二氫蝶酸合酶的親和力比磺胺藥強(qiáng)數(shù)千倍以上，使用磺胺藥時，應(yīng)

首劑加倍。膿液或壞死組織中含有大量的PABA，局麻藥普魯卡因在體內(nèi)也能水解產(chǎn)生

PABA，它們均可減弱磺胺藥的抗菌作用。

4.2.4體內(nèi)過程

磺胺藥主要在肝臟代謝為無活性的乙?；铮部膳c葡糖醛酸結(jié)合。主要從腎臟以原形

藥、乙?；?、葡糖醛酸結(jié)合物三種形式排泄?；前匪幖捌湟阴；镌趬A性尿液中溶解度高，

在酸性尿液中易結(jié)晶析出，乙?；锏娜芙舛鹊陀谠嗡幬铩Ｄc道難吸收類藥物必須在腸腔

內(nèi)水解，使對位氨基游離后才能發(fā)揮抗菌作用。

4.2.5臨床應(yīng)用

①流行性腦脊髓膜炎：SD血漿蛋白結(jié)合率45%，低于其他磺胺藥，易透過血-腦屏障，

腦脊液濃度可達(dá)血藥濃度的80%；首選預(yù)防流行性腦脊髓膜炎；國內(nèi)也首選治療普通型流

行性腦脊髓膜炎。②泌尿道、消化道、呼吸道感染：選用SMZ，常與TMP合用，提高療效。

③潰瘍性結(jié)腸炎、強(qiáng)直性脊柱炎：選用柳氮磺吡啶，在腸道分解成磺胺吡啶和5-氨基水楊

酸鹽；前者有抗菌作用，后者具有抗炎和免疫抑制作用。④燒傷或大面積創(chuàng)傷后的創(chuàng)面感染：

SML和SD-Ag抗菌作用不受膿液PABA影響，SD-Ag的抗銅綠假單胞菌作用強(qiáng)于SML。

43-4

⑤沙眼、角膜炎和結(jié)膜炎：磺胺醋酰鈉鹽溶液呈中性，不具有刺激性，穿透力強(qiáng)，適于眼科

感染性疾患。

4.2.6不良反應(yīng)

①泌尿系統(tǒng)損害：可產(chǎn)生結(jié)晶尿、血尿、尿痛和尿閉等癥狀。服用磺胺嘧啶或磺胺甲噁

唑時，應(yīng)適當(dāng)增加飲水量并同服等量碳酸氫鈉以堿化尿液；服藥超過一周者，應(yīng)定期檢查尿

液。②過敏反應(yīng)：局部用藥或服用長效制劑易發(fā)生?？梢娝師岷推ふ睿慌家姸嘈涡约t斑；偶

見剝脫性皮炎，嚴(yán)重者可致死。本類藥有交叉過敏反應(yīng)，有過敏史者禁用。③血液系統(tǒng)反應(yīng)：

長期用藥可能抑制骨髓造血功能，導(dǎo)致白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥甚至再生障礙性貧血，

發(fā)生率極低但可致死。用藥期間應(yīng)定期檢查血常規(guī)。④神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：少數(shù)病人出現(xiàn)頭暈、

頭痛、萎靡和失眠等癥狀，用藥期間避免高空作業(yè)和駕駛。⑤其他：口服引起惡心、嘔吐、

上腹部不適和食欲不振。新生兒、早產(chǎn)兒、孕婦和哺婦女不應(yīng)使用磺胺藥，以免藥物競爭

血漿白蛋白而置換出膽紅素，使新生兒或早產(chǎn)兒血中游離膽紅素增加導(dǎo)致黃疸，游離膽紅素

進(jìn)入進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致核黃疸。

4.3第三節(jié)其他合成類抗菌藥[TOP]

4.3.1甲氧芐氨嘧啶與復(fù)方新諾明

甲氧芐啶（TMP）是細(xì)菌二氫葉酸還原酶抑制藥，抗菌譜與磺胺甲噁唑（SMZ）相似，

屬抑菌藥；抗菌活性比SMZ強(qiáng)數(shù)十倍。細(xì)菌對TMP極易產(chǎn)生抗藥，故不單獨(dú)用藥；常與

磺胺藥或某些抗生素合用，有增效作用。

復(fù)方新諾明由SMZ和TMP按5:1比例制成，二者的主要藥代學(xué)參數(shù)相近；合用后通過

雙重阻斷機(jī)制，協(xié)同抑制四氫葉酸合成。合用時抗菌活性增加數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至呈現(xiàn)殺菌

作用，抗菌譜擴(kuò)大，耐藥菌減少。復(fù)方新諾臨床明用于大腸埃希菌、變形桿菌和克雷伯菌引

起的泌尿道感染；肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及大腸埃希菌引起的上呼吸道感染或支氣管炎；

弧菌引起的；傷寒沙門菌引起的傷寒；志賀菌屬引起的腸道感染；卡氏肺孢子蟲肺

炎、諾卡菌病。

4.3.2呋喃妥因

對多數(shù)革蘭陽性菌和陰性菌具有抑菌或殺菌作用，耐藥菌株形成緩慢，與其他類別抗菌

藥之間無交叉耐藥。主要用于大腸埃希菌、腸球菌和葡萄球菌引起的泌尿道感染如腎盂腎炎、

膀胱炎、前列腺炎和尿路感染等。尿液pH為5.5時抗菌作用最佳。常見惡心、嘔吐及腹瀉

等胃腸道癥狀；偶見皮疹、藥熱等過敏反應(yīng)；大劑量或長時間使用引起頭痛、頭暈和嗜睡等。

4.3.3呋喃唑酮（痢特靈）

口服不易吸收，主要在腸道發(fā)揮作用；抗菌譜與呋喃妥因相似。主要用于治療腸炎、痢

43-5

疾、等腸道感染性疾病。尚可治療胃、十二指腸潰瘍，作用機(jī)制與抗幽門螺桿菌、抑制

胃酸分泌和保護(hù)胃黏膜有關(guān)。栓劑可用于治療滴蟲病。不良反應(yīng)同呋喃妥因。

4.3.4甲硝唑

其分子中的硝基在細(xì)胞內(nèi)被還原成氨基，從而抑制病原體DNA合成，發(fā)揮抗厭氧菌作

用，對脆弱類桿菌尤為敏感。對滴蟲、阿米巴滋養(yǎng)體、破傷風(fēng)梭菌具有很強(qiáng)的殺滅作用。主

要用于治療厭氧菌引起的口腔、腹腔、女性生殖器、下呼吸道、骨和關(guān)節(jié)等部位的感染。對

幽門螺桿菌感染的消化性潰瘍以及四環(huán)素耐藥艱難梭菌所致的假膜性腸炎有特殊療效。亦是

治療阿米巴病、滴蟲病和破傷風(fēng)的首選藥物。用藥期間和停藥1周內(nèi)，禁用含乙醇飲料，并

減少鈉鹽攝入。不良反應(yīng)一般較輕微，包括胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、外周神經(jīng)炎等。

43-6