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判斷腫瘤預(yù)后的免疫組化標志物

腫瘤標志物是病理學(xué)研究的熱點之一，當(dāng)前所涉及的腫瘤標志物種類

繁雜，方法多樣，結(jié)果不一。本文力爭從實用性出發(fā)，對目前眾多

醫(yī)院已能常規(guī)開展免疫組化檢測的有助于判斷腫瘤預(yù)后的標志物進

行綜述。

１腫瘤分期

1.1微浸潤與假性浸潤：癌的微浸潤通常指癌侵透基底膜，含基

底膜成分的抗有助于確定基底膜的完整性，兩種最常用的抗體是IV

型膠原或?qū)诱车鞍祝↙N）抗體。免疫組化染顯示基底膜缺如或明顯

斷裂可確定有微浸潤。在腺及前列腺病變中，良性假性浸潤性病變

與浸潤性癌難以區(qū)別的情況較為多見。腺組織其基底細胞層由肌

上皮細胞組成，通過特異性肌動蛋白(actin)抗體標記可以很容易地

識別肌上皮細胞。浸潤性小管成分如包繞有肌上皮細胞則提示良性

病變。在前列腺組織，通過不同種類細胞角蛋白中間絲的表達情況可

以將基底細胞與腔面的細胞加以區(qū)別，現(xiàn)已有幾種專一性抗體，如基

底細胞表達高分子量細胞角蛋白，而腔面的細胞表達低分子量細胞角

蛋白。這些免疫反應(yīng)特性可用于良惡性前列腺上皮的區(qū)別，如基底細

胞幾乎見于所有良性前列腺增生病例，而決不出現(xiàn)在惡性腺上皮的外

周。

1.2隱匿性微轉(zhuǎn)移：免疫組化檢測骨髓及淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移癌，

其原理是利用抗體能區(qū)別不同組織來源細胞的能力，從而將上皮癌細

胞與骨髓及淋巴結(jié)內(nèi)的正常結(jié)構(gòu)區(qū)別開來。通過這種手段，可以檢測

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出不同腫瘤骨髓或淋巴結(jié)隱匿性微轉(zhuǎn)移，包括結(jié)腸癌、前列腺癌、卵

巢癌、肺癌、惡性黑素瘤及神經(jīng)母細胞瘤的轉(zhuǎn)移等。Guterson等

發(fā)現(xiàn)，通過較細致的組織形態(tài)學(xué)觀察或免疫組化方法來尋找淋巴結(jié)隱

匿性微轉(zhuǎn)移，約有8%--30%常規(guī)淋巴結(jié)組織病理檢查“陰性”的腺

癌病人可被檢出有隱匿性微轉(zhuǎn)移。

2.腫瘤相關(guān)抗原

2.1癌胚抗原(CEA)：CEA表達可見于正常胃腸和膽囊上皮細胞、

胃、結(jié)腸息肉和癌旁粘膜、卵巢粘液性囊腺瘤及各類汗腺腺瘤等，陽

性表達多呈膜性分布或灶性胞漿陽性。CEA在惡性腫瘤中的表達包括

胃癌、結(jié)腸癌、小腸癌、胰腺癌、膽管癌、宮頸癌、膀胱癌和腺

癌等，陽性分布多為胞漿著，少數(shù)為胞膜陽性，染強度與腫瘤的

組織類型和分化程度無關(guān)。CEA的表達類型可分為三型：胞膜或腔面

型、胞漿型和胞漿間質(zhì)混合型，前者預(yù)后好，后二者預(yù)后差。

2.2甲胎蛋白（AFP）AFP主要用于原發(fā)性肝細胞癌或性腺外某些

生殖細胞腫瘤（如內(nèi)胚竇瘤）的診斷和鑒別診斷。肝癌病例癌組織中

AFP的陽性表達率約為60%~70%左右。生殖細胞腫瘤中的AFP表達可

見于單純性內(nèi)胚竇瘤和混合性生殖細胞腫瘤，以及胚胎癌中的卵黃

囊分化的區(qū)域。精原細胞瘤、無性細胞瘤、畸胎瘤、絨毛膜上皮癌等

不表達AFP，但一些非肝性腫瘤，尤其是胃肝樣腺癌，AFP可呈陽性

反應(yīng)。

2.3前列腺特異性抗原（PSA）PSA是前列腺及其腫瘤的特異性

標記。PSA陽性分布于正常前列腺細胞和導(dǎo)管上皮細胞漿及其腔內(nèi)

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分泌物中，良性前列腺增生有較強的PSA表達，前列腺癌的表達率在

87%～100%，與腫瘤的分化程度無關(guān)。由于PSA有較好的組織特異性，

因此在男性病例的惡性腫瘤鑒別診斷，尤其是骨髓和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌

的鑒別中，在形態(tài)學(xué)上很難作出原發(fā)病變的診斷時，作PSA免疫組化

染是非常必要的。

2.4甲狀腺球蛋白（Tg）正常甲狀腺濾泡上皮、濾泡膠質(zhì)、所有

類型的甲狀腺腺瘤及甲狀腺癌均可有Tg的陽性表達。一般說來，高

分化的甲狀腺癌Tg陽性率最高，甲狀腺間變癌和巨細胞癌陽性率最

低。甲狀腺髓樣癌一般Tg陰性。臨床上甲狀腺癌首發(fā)癥狀常常表現(xiàn)

為淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移，Tg是一種確認轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌還是非轉(zhuǎn)移性

甲狀腺癌的可靠標記。

3.腫瘤細胞增生標志物

目前被廣泛采用的兩種增殖相關(guān)標志物是Ki-67及PCNA（增埴

細胞核抗原）。Ki-67與PCNA免疫反應(yīng)性與細胞增生的形態(tài)學(xué)特征

關(guān)系密切，特別是與有絲分裂數(shù)及腫瘤分級相關(guān)。在腺腫瘤中，其

表達還與其他分化及預(yù)后指標相關(guān)，如與雌孕激素受體表達呈負相

關(guān)，而與P53基因異常呈正相關(guān)。在腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、肺

癌、肝癌、胃癌和一些淋巴瘤及肉瘤，采用Ki-67與PCNA免疫組化

分析，均顯示有增殖證據(jù)，提示這些腫瘤病人更容易進展。高Ki-67

及PCNA標記指數(shù)病人無病生存率及總生存率明顯下降。

4.癌基因、生長因子與受體

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4.1c-erbB-2c-erbB-2基因的擴增與c-erbB-2的免疫反應(yīng)性存

在明顯的關(guān)聯(lián)，因此免疫組化可作為分析c-erbB-2基因擴增的標準

方法。幾種腫瘤系統(tǒng)有c-erbB-2的過表達擴增，報道最多的是腺

癌，c-erbB-2過表達見于25-30%的原發(fā)性腺癌病例，并且僅限于

癌細胞，而不出現(xiàn)于正常腺上皮。c-erbB-2擴增與雌、孕激素受

體表達呈負相關(guān)，與腫瘤級別較高有關(guān)。淋巴結(jié)陽性的腺癌c-erb

B-2蛋白的過表達是預(yù)后不良的重要因素。c-erbB-2的過表達病人

通常對常規(guī)輔助化療反應(yīng)性差，而這些病例往往需通過改變化療藥物

的類型來獲得較好的療效。

4.2其他癌基因ras基因由K-ras、H-ras和N-ras家族組成，

編碼產(chǎn)物的分子量為21ku。目前有各型的ras抗體，但用于病理研

究和診斷最常用為混合性單抗p21蛋白。陽性表達率各家報道不一，

國內(nèi)文獻報道，大腸癌rasp21的陽性率為60～70%，胃癌為50～60%，

膀胱癌為51.8%，腺癌為68.7%。此外，rasp21的表達還見于肝

細胞癌、腎癌及前列腺腫瘤等。原癌基因myc家族（c-myc和N-myc）

變化與細胞增殖有關(guān)。小細胞肺癌c-myc和N-myc擴增與預(yù)后不良

有關(guān)，有N-myc擴增的小細胞肺癌往往對化療反應(yīng)不敏感。因此N-m

yc擴增的評價對制定有效的治療計劃有一定幫助。

4.3生長因子及受體表皮生長因子受體(EGFR)廣泛存在于各種

組織中，但主要在上皮細胞上表達，定位于細胞膜或細胞漿。在許

多腫瘤，EGFR的表達與腫瘤進展有關(guān)。大約30%的腺癌表達EGFR，

EGFR陽性病人的預(yù)后明顯差于EGFR陰性病人，這在ER陰性和無淋

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巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腺癌中表現(xiàn)得更為明顯。EGFR的表達與ER的表達呈

負相關(guān)，EGFR陽性病人通常對激素療法不敏感。EGFR和Cerb-B2均

陽性的腺癌病人預(yù)后最差。

5.腫瘤抑制基因與基因產(chǎn)物

5.1Rb特異性識別Rb基因蛋白的抗體已經(jīng)問世，許多人類腫瘤

可出現(xiàn)Rb基因的變化，包括成視網(wǎng)膜細胞瘤、骨肉瘤、其他肉瘤、

白血病、淋巴瘤和某些類型的癌（包括腺癌、肺癌、前列腺癌、膀

胱癌、胃癌和睪丸癌）。在許多腫瘤，Rb基因變化與腫瘤高分級和

分期有關(guān)。此外，越來越多的證據(jù)表明，Rb基因變化對確定原發(fā)性

腫瘤高危險轉(zhuǎn)移有很大幫助。

5.2P53p53基因改變是人類癌癥中最常見的遺傳學(xué)異常。已報

道涉及許多人類腫瘤，包括結(jié)腸癌、膀胱癌、肺癌、腺癌和其他

類型癌、星形細胞瘤、白血病、肉瘤和間皮瘤等。與Rb改變類似，P

53改變與腫瘤級別高以及高增生指數(shù)有關(guān)。在腺腫瘤病人，P53

改變與激素受體表達的缺失相關(guān)。越來越多的證據(jù)認為，至少在某

些類型腫瘤，有p53改變病人無病生存率較短，總生存率較低。在許

多腫瘤，P53改變似乎是腫瘤發(fā)生的早期標志，可在原位癌（腺

及膀胱）、不典型增生（前列腺及結(jié)腸癌）中檢出。因此，進展危險

極高的腫瘤甚至可在出現(xiàn)浸潤前即得以確認。

5.3nm23nm23又稱為抗轉(zhuǎn)移癌基因，目前已克隆出兩株人nm23

cDNA，并篩選出高表達的nm23蛋白產(chǎn)物，制備成單克隆抗體，可用

于石蠟切片的檢測。對一些腫瘤nm23的研究發(fā)現(xiàn)，具有轉(zhuǎn)移傾向的

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肝細胞癌nm23表達量明顯低于無轉(zhuǎn)移傾向的病人，nm23的高表達亦

與存活期長相關(guān)。在腺癌進展過程中，nm23的表達水平降低。nm

23表達降低的腺癌分化較低，ER表達水平低，并常常出現(xiàn)淋巴結(jié)

轉(zhuǎn)移，預(yù)后不良。

6.預(yù)測治療反應(yīng)

6.1ER和PR免疫組化法檢測ER、PR變化與腺癌病人預(yù)后密切

相關(guān)，亦與其他公認的預(yù)后因素，如腫瘤分級、倍體性及分期有關(guān)。

高分化腫瘤或臨床分期較低的腫瘤ER、PR更可能陽性，受體陽性腫

瘤細胞的明顯減少與細胞增殖分級增高、c-erbB-2癌基因擴增增加

及EGFR表達增加有關(guān)。免疫組化抗受體檢測可預(yù)測腺癌對激素治

療的反應(yīng)性。無ER或PR表達的腫瘤對激素治療通常反應(yīng)性差，而E

R及PR陽性腫瘤則對激素治療反應(yīng)性高。

6.2雄激素受體由于前列腺癌能表達雄激素受體，抗雄激素治

療可控制前列腺癌的生長，常常效果明顯。抗雄激素受體的測定可

預(yù)測前列腺癌內(nèi)分泌治療的反應(yīng)性和預(yù)后。但僅少數(shù)研究報道了免疫

組化雄激素受體測定與治療反應(yīng)和預(yù)后的關(guān)系。

6.3多藥耐藥（MDR）①P糖蛋白（P-gp）：Pgp是一種跨膜蛋白，

對其他化療劑尤其是蒽環(huán)類和長春花堿類化療劑，具有固有和獲得

性耐藥。P-gp表達可見于高度固有耐藥的腫瘤，如腎癌、結(jié)腸癌和

腎上腺皮質(zhì)癌。在這些腫瘤，P-gp的高水平表達亦見于產(chǎn)生這些腫

瘤的正常組織。對化療敏感的腫瘤通常P-gp表達率低，那些對系統(tǒng)

化療最敏感的實體瘤（精原細胞瘤和胚胎性癌）很少出現(xiàn)P-gp表達，

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曾接受過化療患者發(fā)生的腫瘤常有P-gp表達增強。檢測P-gp表達

有助于確定可能對常規(guī)化療耐藥的腫瘤，從而提供適合于這些病人

合理的替代治療方法。②其他耐藥預(yù)測物：如上所述，某些癌基因產(chǎn)

物表達可確定哪些腫瘤對特定化療耐藥，腺癌c-erbB-2過表達對

含有環(huán)磷酰胺、氨甲碟呤和氟尿嘧啶的化療方案耐藥。同樣N-myc

表達增強的小細胞肺癌和神經(jīng)母細胞瘤對化療缺乏反應(yīng)并快速進

展。

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