頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的研究進(jìn)展

內(nèi)一科閆文靜

摘要文章概述了頸動(dòng)脈斑塊形成、發(fā)展和破裂的病理機(jī)制，與頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定

性有關(guān)的因素，診斷的現(xiàn)狀

以及增強(qiáng)斑塊穩(wěn)定性、防止斑塊破裂和減少缺血性卒中發(fā)生的措施。

關(guān)鍵詞頸動(dòng)脈斑塊；缺血性卒中；穩(wěn)定性

ProgressinResearchonStabilityofCarotidPlaque

ABSTRACTThearticlesummarizesthepathologicalmechanismofthe

formation，developmentandruptureofcarotidplaques，therelative

factorsinthestabilityofcarotidplaques，thepresentsituationof

diagnosis，enhancingthestabilityofcarotidplaques，themeasures

inpreventingplaquesfromruptureanddecreasingtheoccurranceof

ischemicstroke．

KEYWORDScarotidplaques_ischemicstroke_stability

近年來(lái)，許多學(xué)者將目光從頸動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致缺血性卒中轉(zhuǎn)移到頸動(dòng)脈斑塊

穩(wěn)定性的不同與缺血性卒中的關(guān)系上來(lái)。大量研究發(fā)現(xiàn)，如頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定，

則單純的輕中度頸動(dòng)脈狹窄是良性的。穩(wěn)定性頸動(dòng)脈斑塊不易破裂導(dǎo)致腦缺血

癥狀，而不穩(wěn)定性斑塊即使不引起嚴(yán)重狹窄，也會(huì)造成不同程度的缺血性卒中

或血管性癡呆。因此，研究頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的機(jī)制，提高診斷水平，對(duì)防止

斑塊破裂和預(yù)防缺血性卒中的發(fā)生具有重要意義。

1頸動(dòng)脈斑塊的形成和發(fā)展

1．1頸動(dòng)脈斑塊的形成

頸動(dòng)脈斑塊的形成是外界環(huán)境因素和內(nèi)在的多基因調(diào)控異常共同作用的結(jié)果。

內(nèi)皮型NO合酶的錯(cuò)義突變導(dǎo)致NO減少，血管內(nèi)皮功能受損，使頸動(dòng)脈斑塊形成

的易感性增加。同時(shí)，在致病因素，如高同型半胱氨酸血癥、C一反應(yīng)蛋白、氧

化型低密度脂蛋白(OX—LDL)等的作用下，引起頸動(dòng)脈血管內(nèi)皮慢性炎癥性損

傷，通透性增加。血漿中增高的LDL通過(guò)受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞在內(nèi)皮下沉積并進(jìn)

行氧化修飾，加之力學(xué)因素的參與，進(jìn)一步損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，促使內(nèi)皮細(xì)胞

產(chǎn)生自由基、過(guò)度表達(dá)黏附分子、趨化因子和活性肽，從而介導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞

與血管內(nèi)皮黏附進(jìn)入動(dòng)脈壁，并通過(guò)其表面的清道夫受體，大量吞噬沉積的OX

—LDL，形成富含泡沫細(xì)胞的脂紋。也有學(xué)者研究認(rèn)為，微生物，如肺炎衣原體

也參與了這一進(jìn)程。

1．2頸動(dòng)脈斑塊的發(fā)展

頸動(dòng)脈斑塊的發(fā)展是調(diào)控基因，如c—Myb高度表達(dá)[1、2]，誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞分泌

和激活細(xì)胞因子，產(chǎn)生復(fù)雜的大分子細(xì)胞外膠原基質(zhì)所致。血管內(nèi)皮下脂質(zhì)聚

積的增加，逐漸形成表面以膠原成分為主的纖維帽包繞，中心富含膽固醇脂質(zhì)

核心的頸動(dòng)脈斑塊。這一過(guò)程的最終平衡是由生長(zhǎng)因子(多形性第7蛋白酶因子

等)和生長(zhǎng)抑制因子(凝血酶原激活物抑制因子[3-5]等)共同決定的。在頸動(dòng)脈

斑塊的進(jìn)展中，一方面平滑肌細(xì)胞等產(chǎn)生穩(wěn)定斑塊的細(xì)胞外膠原基質(zhì)成分，促

進(jìn)平滑肌細(xì)胞的遷移和增生，膠原連接組織產(chǎn)生增加，這些細(xì)胞因子和血管肽

的受體在新生內(nèi)皮細(xì)胞和斑塊平滑肌細(xì)胞中的表達(dá)明顯增加。凝血酶原在新生

的內(nèi)膜中活性增加，其受體也在頸動(dòng)脈斑塊組織中呈現(xiàn)高度表達(dá)，上述因素增

加斑塊硬度和纖維帽厚度，促進(jìn)斑塊的穩(wěn)定。另一方面，由脂質(zhì)介導(dǎo)的炎癥反

應(yīng)導(dǎo)致基質(zhì)成分降解，伴隨脂質(zhì)的增加，OX—LDL在血管內(nèi)皮下沉積，引起內(nèi)皮

損傷和過(guò)多的淋巴細(xì)胞聚集，刺激炎性細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞分泌大量

的細(xì)胞黏附分子和胰島素樣生長(zhǎng)因子[6]。在復(fù)雜的斑塊組織中過(guò)度表達(dá)的生長(zhǎng)

因子，其活性很低，平滑肌細(xì)胞表現(xiàn)為衰老型，各種因子對(duì)衰老的平滑肌細(xì)胞

的作用是導(dǎo)致細(xì)胞凋亡而不是增生，當(dāng)細(xì)胞被迫進(jìn)人細(xì)胞周期，則發(fā)生凋亡而

不是復(fù)制。值得注意的是，最近關(guān)于頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的研究基本集中于斑塊

形成、發(fā)展的化學(xué)和分子生物學(xué)機(jī)制、內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的血管活性物質(zhì)以及化學(xué)

成分控制的血管重塑，而對(duì)物理因素與頸動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性的關(guān)系研究較少。

這使我們陷人了誤區(qū)，因?yàn)閯?dòng)脈內(nèi)血液循環(huán)更大程度上是一種力學(xué)功能。頸動(dòng)

脈斑塊破裂導(dǎo)致的缺血性卒中也屬于力學(xué)領(lǐng)域。力學(xué)研究與化學(xué)和分子生物學(xué)

研究同樣重要，但遺憾的是還未被廣泛用于評(píng)價(jià)腦血管功能和疾病。

2影響頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的因素

2．1內(nèi)部因素

斑塊不穩(wěn)定的主要因素是纖維帽厚度、纖維帽的炎癥和修復(fù)過(guò)程、偏心脂質(zhì)核

心的大小和堅(jiān)固性。薄的纖維帽通常充滿了富含脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞，特別是在偏

心斑塊的肩部，即脂質(zhì)壞死中心靠近腔面的左右角，炎性細(xì)胞容易從這一部位

進(jìn)入內(nèi)皮下組織。纖維帽變薄主要與脂質(zhì)的過(guò)度浸潤(rùn)和所承受的血流切應(yīng)力增

加有關(guān)。富含脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞能夠增加斑塊的表面張力，吸引單核細(xì)胞向內(nèi)膜

下遷移，導(dǎo)致炎性細(xì)胞聚集。過(guò)多的脂質(zhì)沉積還可通過(guò)促進(jìn)炎性介質(zhì)分泌來(lái)加

劇炎癥反應(yīng)?；罨木奘杉?xì)胞和平滑肌細(xì)胞可分泌基質(zhì)金屬蛋白酶、間質(zhì)膠原

酶(MMP—1)和明膠酶(MMP-2)，降解纖維帽的主要蛋白連接組織成分即I型膠原

纖維和彈力纖維。在斑塊形成的早期，該酶能促進(jìn)平滑肌細(xì)胞遷移，后期則降

低斑塊的穩(wěn)定性，使纖維帽變薄。參與自身免疫反應(yīng)的T淋巴細(xì)胞、其他炎性介

質(zhì)和腫瘤壞死因子等可抑制平滑肌細(xì)胞膠原基因的表達(dá)，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞凋

亡，導(dǎo)致泡沫細(xì)胞破裂、脂質(zhì)外溢和軟脂質(zhì)核心的增大，誘導(dǎo)斑塊內(nèi)血栓形

成，使斑塊穩(wěn)定性下降。此外，斑塊內(nèi)有無(wú)出血、斑塊表面是否規(guī)則、有無(wú)潰

瘍及潰瘍的深度以及斑塊的增長(zhǎng)速度均是影響斑塊穩(wěn)定性的重要因素。

Schminke等[7]對(duì)頸動(dòng)脈斑塊連續(xù)觀察18個(gè)月，發(fā)現(xiàn)在B超檢查中呈顯著低回聲

和表面不規(guī)則或有潰瘍的斑塊增長(zhǎng)>20％。斑塊破裂使血液與斑塊脂質(zhì)核心中組

織因子等致凝物質(zhì)接觸，激活凝血系統(tǒng)從而形成血栓，臨床表現(xiàn)從無(wú)癥狀到缺

血性卒中存在很大的差異性。其病情與斑塊破裂程度即脂質(zhì)核心是完全暴露或

僅有斑塊表面潰瘍、凝血與紅溶狀態(tài)、有無(wú)血管痙攣、血管閉塞程度、閉塞血

管是否再通和側(cè)支循環(huán)的建立情況等有關(guān)。斑塊表面破裂血管的愈合及新生血

管的出現(xiàn)，是斑塊快速進(jìn)展的主要原因[8]。

2．2外部因素

在頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的理論中必須考慮力學(xué)因素。在吸煙和膽固醇水平較

高的西方老年男性中，頸動(dòng)脈顱外段可發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化形成斑塊，在通過(guò)顳

骨巖部的頸動(dòng)脈段中則根本不形成動(dòng)脈粥樣硬化。很明顯，動(dòng)脈壁的張力是形

成斑塊的重要因素，高血壓患者頸動(dòng)脈斑塊的發(fā)生率較高也可證實(shí)了這一點(diǎn)。

但是，也有時(shí)張力也是難以解釋的，比如頸動(dòng)脈斑塊似乎易于發(fā)生在動(dòng)脈支持

結(jié)構(gòu)較差處、動(dòng)脈反復(fù)彎曲處或動(dòng)脈擴(kuò)張?zhí)?頸動(dòng)脈分叉)。這些位置都存在斑

塊形成的切應(yīng)力因素，有血流紊亂和切應(yīng)力改變，而斑塊產(chǎn)生引起的血流紊亂

又進(jìn)一步刺激了斑塊的生長(zhǎng)。切應(yīng)力改變引起斑塊形成的機(jī)制還不清楚，一些

學(xué)者認(rèn)為是脂蛋白易于進(jìn)人血管壁，一些學(xué)者認(rèn)為是血小板易于沉積到血管

壁。而切應(yīng)力引起的內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂則是公認(rèn)的因素。過(guò)去認(rèn)為頸動(dòng)脈粥樣

硬化與切應(yīng)力有關(guān)，現(xiàn)在則認(rèn)為與紊亂血流有關(guān)的易變切應(yīng)力才是主要的發(fā)病

因素。血管痙攣、管壁張力增高和血流壓力梯度對(duì)斑塊產(chǎn)生切應(yīng)力，易變切應(yīng)

力不僅是構(gòu)成斑塊類(lèi)型的重要因素，也是斑塊破裂的主要外部因素。易變切應(yīng)

力越明顯，斑塊中脂質(zhì)所占的比例也越大。易變切應(yīng)力導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌

的黏附分子和趨化因子增加，加重纖維帽的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和膠原降解，從而降

低斑塊的穩(wěn)定性。造影發(fā)現(xiàn)，斑塊破裂易發(fā)生于偏心狹窄斑塊近心端肩部[9-

11]，該處血流易變切應(yīng)力最明顯，纖維帽最薄，是炎性細(xì)胞聚集處。狹窄程度

輕的斑塊表面鈣化也較輕，膠原基質(zhì)少，脂質(zhì)成分多，易發(fā)生破裂，多數(shù)破裂

斑塊的管腔狹窄<50％。纖維帽越厚，受到的血流易變切應(yīng)力越不明顯，斑塊

越不容易破裂。一般認(rèn)為，斑塊內(nèi)脂質(zhì)核心占斑塊體積的40％以上為軟斑塊。

脂質(zhì)核心占的成分越大，纖維帽越薄，越易破裂[12,13]。

3頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性診斷的現(xiàn)狀

盡管目前尚未統(tǒng)一頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的客觀診斷標(biāo)準(zhǔn)，但B型超聲、MRI影像學(xué)

檢查對(duì)斑塊穩(wěn)定性韻分析取得了長(zhǎng)足進(jìn)展。有些實(shí)驗(yàn)顯示，盡管有些臨床生化

檢查指標(biāo)，如OX—LDL、白細(xì)胞彈性蛋白酶、MMP、CD40配體等與頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)

定性有關(guān)，但目前尚無(wú)特異性指標(biāo)。B型超聲檢查因其無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便易行和可重復(fù)

等優(yōu)點(diǎn)，成為頸動(dòng)脈斑塊診斷的首選影像學(xué)檢查方法。高分辨率、多功能超聲

診斷儀的應(yīng)用，使頸動(dòng)脈結(jié)構(gòu)更加清晰。因此，B型超聲普遍應(yīng)用于頸動(dòng)脈斑塊

形態(tài)學(xué)的分析。根據(jù)斑塊回聲的一致性和回聲強(qiáng)度，使B型超聲在診斷頸動(dòng)脈斑

塊穩(wěn)定性方面有了初步可以參考的指標(biāo)。有學(xué)者認(rèn)為，B型超聲與聲學(xué)密度定量

技術(shù)相結(jié)合可更好地判斷斑塊的性質(zhì)。另外，對(duì)B型超聲在判斷斑塊的面積、斑

塊表面有無(wú)潰瘍、鑒別斑塊為瘤樣或附壁斑塊以及頸動(dòng)脈管腔的狹窄程度方面

進(jìn)行了有益的探索。有研究認(rèn)為，可以根據(jù)超聲結(jié)構(gòu)大致判斷斑塊的穩(wěn)定性，

活動(dòng)指數(shù)(RI)52時(shí)，應(yīng)積極進(jìn)行內(nèi)外科干預(yù)治療[14]。Schminke[7]等在B型超

聲的基礎(chǔ)上，利用計(jì)算機(jī)使用三維功率超聲技術(shù)模型對(duì)斑塊的穩(wěn)定性進(jìn)行了探

測(cè)。也有學(xué)者通過(guò)觀察斑塊的體積、斑塊表面的潰瘍深度、不規(guī)則性和纖維帽

的厚度來(lái)判斷頸動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性[15,16]。但超聲診斷結(jié)果與操作者的經(jīng)驗(yàn)和

主觀判斷有很大關(guān)系[17]。在MRIT1、T2和質(zhì)子加權(quán)像上，陳舊性出血或血

栓、脂質(zhì)、纖維組織和鈣化有不同的信號(hào)，將其結(jié)合起來(lái)可用于斑塊成分的分

析。高分辨率MRI還可用來(lái)精確測(cè)量管腔的狹窄程度。Roberts等[18]用動(dòng)態(tài)對(duì)

比增強(qiáng)MRI來(lái)判斷斑塊表面新生血管的數(shù)量和大小，從而估計(jì)斑塊的穩(wěn)定性并預(yù)

測(cè)發(fā)生缺血性卒中的可能性。目前還可用腔內(nèi)超聲和腔內(nèi)MRI檢查冠狀動(dòng)脈病

變，但由于頸動(dòng)脈斑塊可能不穩(wěn)定和有發(fā)生卒中的危險(xiǎn)性，所以上述檢查并不

適用于頸動(dòng)脈斑塊。另外，DSA由于有創(chuàng)、價(jià)格昂貴，僅僅用于頸動(dòng)脈外科手術(shù)

前的檢查。

4增強(qiáng)頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的措施

對(duì)頸動(dòng)脈斑塊引起的管腔輕中度狹窄采取外科手術(shù)由于風(fēng)險(xiǎn)較高，目前國(guó)內(nèi)外

學(xué)者對(duì)此均采取謹(jǐn)慎態(tài)度。在藥物治療方面，任何能夠改善血管內(nèi)皮功能、促

進(jìn)斑塊內(nèi)基質(zhì)合成增加和降解減少的措施，都能使斑塊的穩(wěn)定性得到增強(qiáng)。

4．1調(diào)脂藥物

B型超聲和MRI發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)調(diào)脂藥物雖然幾乎不改變頸動(dòng)脈斑塊的大小，但臨

床急性缺血性卒中的發(fā)生率卻明顯下降[19-21]，這主要與斑塊內(nèi)成分改變，脂

質(zhì)減少，炎癥反應(yīng)減輕，內(nèi)皮功能改善，從而使斑塊的穩(wěn)定性增強(qiáng)有關(guān)。在

LDL<2．59mmoFL(100mg／d1)的人中，缺血性卒中的發(fā)病率和惡化率均很

低。他汀類(lèi)藥物能夠抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，通過(guò)受體途徑促進(jìn)肝臟對(duì)LDL的

攝取，升高高密度脂蛋白(HDL)，促進(jìn)斑塊內(nèi)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，減少斑塊內(nèi)脂質(zhì)

成分和斑塊內(nèi)的炎性細(xì)胞，抑制單核細(xì)胞向內(nèi)皮的黏附和跨膜遷移，減輕炎癥

反應(yīng)，使巨噬細(xì)胞分泌的MMP減少，防止巨噬細(xì)胞引起的基質(zhì)降解，促進(jìn)膠原纖

維增生。有炎性標(biāo)志物，如C-反應(yīng)蛋白增高的缺血性卒中患者應(yīng)用這些藥物則

受益更大。有效的藥物治療數(shù)周后即能觀察到內(nèi)皮功能的改善。他汀類(lèi)藥物還

能使膽固醇脂轉(zhuǎn)化成不溶性的單水化膽固醇結(jié)晶，從而使脂質(zhì)核心的硬度增

加。這類(lèi)藥物對(duì)血脂異常者能夠起到預(yù)防頸動(dòng)脈斑塊形成的作用，對(duì)已形成的

斑塊則能夠增強(qiáng)其穩(wěn)定性。

4．2抗氧化劑

由于OX-LDL在頸動(dòng)脈斑塊的形成、發(fā)展中起關(guān)鍵作用，因此人們?cè)噲D應(yīng)用抗氧

化劑預(yù)防和穩(wěn)定頸動(dòng)脈斑塊。體外實(shí)驗(yàn)表明，維生素E和丙丁酚等抗氧化劑

[22,23]的應(yīng)用已獲得成功，這為治療不穩(wěn)定性頸動(dòng)脈斑塊和預(yù)防缺血性卒中展

示了可喜的前景。然而，歐美國(guó)家進(jìn)行的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn)，抗氧化劑的臨床療

效不如體外實(shí)驗(yàn)中好。這種不一致可能是患者的個(gè)體差異和所選劑量差異引起

的。抗氧化劑的作用機(jī)制可能是通過(guò)脂蛋白進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞并與之結(jié)合，清除自

由基，產(chǎn)生抗OX-LDL作用；也可能是保護(hù)LDL的表面結(jié)構(gòu)，從而抑制LDL的氧化

修飾，降低泡沫細(xì)胞中OX-LDL的含量，從而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。此外，有人發(fā)

現(xiàn)，丙丁酚可使損害部位的巨噬細(xì)胞減少，而使平滑肌細(xì)胞增加，斑塊中脂質(zhì)

核心所占比例下降，纖維帽的厚度增加，從而使斑塊的穩(wěn)定性增強(qiáng)。

4．3基因療法

轉(zhuǎn)基因治療目前主要針對(duì)LDL和HDL。將人apoA-I基因經(jīng)靜脈轉(zhuǎn)入小鼠體內(nèi)，可

使斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞數(shù)量和活性降低，且高脂喂養(yǎng)后的斑塊面積是對(duì)照組的

l/7[24]。有資料顯示，在頸動(dòng)脈斑塊的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，無(wú)論是在體內(nèi)還是

在體外c-Myb[25]活性對(duì)正常動(dòng)脈結(jié)構(gòu)內(nèi)血管平滑肌細(xì)胞

的增殖都并不是必需的，但在血管炎性損傷后，c-Myb對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的增殖

過(guò)程卻起著極為重要的作用。C-Myb陰性表達(dá)使血管平滑肌細(xì)胞從Gl到s期的轉(zhuǎn)

錄活動(dòng)受阻。如何用藥物調(diào)控C-Myb的表達(dá)是目前的研究熱點(diǎn)。

5結(jié)束語(yǔ)

總之，雖然對(duì)頸動(dòng)脈斑塊發(fā)病機(jī)制和斑塊穩(wěn)定性的研究已取得了一些進(jìn)展，但

缺血性卒中的發(fā)病率仍然很高。如何加強(qiáng)力學(xué)因素，尤其是切應(yīng)力因素方面的

研究；如何比較不同類(lèi)型缺血性卒中患者頸動(dòng)脈斑塊性質(zhì)的異同；如何盡快制

定頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，提高診斷的準(zhǔn)確性以及如何篩選增強(qiáng)斑

塊穩(wěn)定性的有效方法仍是今后研究的重要課題。

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