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遺傳性痙攣性截癱

遺傳性痙攣性截癱(hereditaryspasticparaplegia，HSP)是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性變性疾病，

病理改變主要在脊髓中雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束的軸索變性和(或)脫髓鞘，以胸段最重。臨床表現(xiàn)為

雙下肢肌張力增高，腱反射活躍亢進，病理反射陽性，呈剪刀步態(tài)。許多學(xué)者認為HSP也

屬于遺傳性共濟失調(diào)疾病(IAs)的范疇。由Seeligmuller(1876)首報，strumpell(1880)和

Lorrain(1898)將之定為獨立疾病單元，故也稱Striampell-Lorrain病。流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)

病率為2～10／10萬人口，約占遺傳性共濟失調(diào)的25％，是遺傳性共濟失調(diào)中較多見的類

型。

目錄

遺傳形式

遺傳學(xué)和發(fā)病機制

病理

臨床表現(xiàn)

HSP分型1、單純型HSP

2、復(fù)雜型HSP

HSP伴黃斑變性（Kjellin綜合征）

HSP伴早老性癡呆（Mast綜合征）

HSP伴精神發(fā)育遲滯或癡呆

HSP伴遠端肌萎縮（Tyorer綜合征）

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HSP伴視神經(jīng)萎縮（Behr綜合征）

HSP伴多發(fā)性神經(jīng)病

Charlevoix－Sageunay綜合征

輔助檢查

診斷

鑒別診斷

治療

預(yù)防遺傳形式

遺傳學(xué)和發(fā)病機制

病理

臨床表現(xiàn)

HSP分型1、單純型HSP

2、復(fù)雜型HSP

HSP伴黃斑變性（Kjellin綜合征）

HSP伴早老性癡呆（Mast綜合征）

HSP伴精神發(fā)育遲滯或癡呆

HSP伴遠端肌萎縮（Tyorer綜合征）

HSP伴視神經(jīng)萎縮（Behr綜合征）

HSP伴多發(fā)性神經(jīng)病

Charlevoix－Sageunay綜合征

輔助檢查

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診斷

鑒別診斷

治療預(yù)防展開編輯本段遺傳形式

國內(nèi)外研究報道，HSP的遺傳形式可呈常染體顯性遺傳(AD)和常染體隱性遺傳

(AR)，少見X-連鎖隱性遺傳(XR)，散發(fā)病例也不少見。國內(nèi)學(xué)者總結(jié)國內(nèi)文獻報道的HSP(共

117個家系，435例患者)的遺傳特點，發(fā)現(xiàn)常染體顯性、常染體隱性、X-連鎖隱性遺

傳分別為41、13、2個家系，約占HSP的35.04%、11.11%、1.71%，與國外報道遺傳形

式基本一致。遺傳性痙攣性截癱是一種比較少見的家族遺傳性變性病，最常見為常染

體顯性遺傳、也有常染體隱性遺傳及x鏈鎖遺傳。以慢性進性無力與慢性痙攣性下肢癱

瘓為特征。發(fā)病機制至今仍不清楚。

編輯本段遺傳學(xué)和發(fā)病機制

HSP有明顯的遺傳異質(zhì)性，目前分子遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，HSP的基因分型至少有16型，

已有4型疾病基因被克隆。16型分別為：①X-連鎖隱性遺傳(XR)3型，分別是HSP-1，定

位于Xq28，疾病基因已克隆，為神經(jīng)細胞粘附分子L1基因，即LICAM基因；HSP-2定

位于Xq22，疾病基因已克隆，為髓鞘蛋白脂蛋白基因，即PLP基因；HSP-16定位于Xqll。

②常染體顯性遺傳(AD)8型，分別是HSP-3A定位于14q11.2～q24.3；HSP-4定位于

2p22～21，疾病基因為痙攣蛋白基因(Spastin基因)；HSP-6定位于15q11.1；HSP-8

定位于8q23～q24；HSP-9定位于10q23.3～q24.1；HSP-10定位于12q13；HSP-12

定位于19q13；HSP-13定位于2q24；HSP-17定位于llql2。③常染體隱性遺傳(AR)5

型，分別是HSP-5A定位于8q12～13；HSP-5B尚未定位；HSP-7定位于16q24.3，疾

病基因為截癱蛋白基因(Paraplegin基因)；HSP-11定位于15q13～q15；HSP-14定位于

3q27～q28；HSP-15定位于14q。L1CAM基因編碼的神經(jīng)細胞粘附分子L1是粘附

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分子免疫球蛋白G超家族中的一員，主要在神經(jīng)細胞中表達，與神經(jīng)元一神經(jīng)元粘附以及

其他一些重要的神經(jīng)元相互作用有關(guān)。Jouet等(1994)，在HSP-1研究中發(fā)現(xiàn)了LICAM

基因突變與HSP-1發(fā)病相關(guān)，突變形式可表現(xiàn)為錯義突變、無義突變及缺失突變。另外，

LICAM基因突變還可引起X-連鎖的MASA綜合征(MentalRetardation，Aphasia

Shufflinggait，AdductedThumbSyndrome)、X-連鎖的腦積水及X-連鎖的胼胝體發(fā)育

不全。因此，我們稱這4種病為等位基因病(allelicdiseases)。由于這4種病的臨床特征顯

示有相當大的重疊，以胼胝體發(fā)育不全(corpuscallosumhypoplasia)、精神發(fā)育遲滯

(mentalretardation)、拇指內(nèi)收(Adductedthumbs)、遺傳性痙攣性截癱(hereditary

spasticparaplegia)和腦積水(Hydrocephalus)為特征，最近將這些疾病概括在一起，命名

為CRASH綜合征。髓鞘蛋白脂蛋白(PLP)基因編碼兩個主要髓鞘蛋白：PLP及其異構(gòu)

體DM20蛋白。PLP的mRNA特異性表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)組織，而DM20的mRNA

可見于CNS、心臟及其他組織。PLP約占CNS髓鞘總蛋白含量的50%，其生物功能主要

是在髓鞘形成及保持功能結(jié)構(gòu)中發(fā)揮作用。Saugier-Veber等(1994)突變分析研究發(fā)現(xiàn)在

HSP-2患者有PLP基因突變，確定PLP基因是HSP-2的疾病基因。有趣的是PLP基因突

變還與佩-梅病(Pelizaeus-Merzbacherdisease，PMD)發(fā)病有關(guān)。因此，HSP-2和PMD

也為等位基因病。已發(fā)現(xiàn)PLP基因突變有30余種，點突變約占突變的15%～20%，常見

于HSP-2；重復(fù)突變多見于PMD。Hazan等(1999)研究發(fā)現(xiàn)Spastin基因突變引起

HSP-4。Spastin是一種氨基酸ATP酶(AminoAcidATPase，AAA)蛋白家族的一個成員。

HSP-4廣泛表達于人類及胎兒組織，定位于核中，與26S蛋白酶同源，可能與核蛋白

生物功能和聚集有關(guān)。到目前為止，40%～50%HSP-4被發(fā)現(xiàn)有spastin基因的突變，約

有39種，包括11種錯義突變、6種無義突變、10種剪接位點突變、8種小缺失突變、3

發(fā)病遺傳家族圖(2張)種插入突變和1種大缺失突變等。CiorgioLasari等(1998)在

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HSP-7病人中發(fā)現(xiàn)了Paraplegin基因的一種9.5kb缺失的雜合突變，另外他們還發(fā)現(xiàn)了兩

種移碼突變，導(dǎo)致截短的Paraplegin蛋白的產(chǎn)生，確定paraplegin基因是HSP-7的疾病

基因。Paraplegin是一種線粒體金屬蛋白酶，與酵母線粒體ATP酶高度同源，轉(zhuǎn)染的Cos-7

細胞免疫熒光分析和體外線粒體表達實驗表明，Paraplegin蛋白存在于線粒體內(nèi)膜，它有

線粒體膜內(nèi)蛋白水解作用，分子伴侶(chaperone)樣活性，線粒體蛋白翻譯后的裝配，多肽

鏈的錯誤折疊或翻譯等功能有關(guān)。在有Paraplegin突變的兩個病人的肌活檢分析中發(fā)現(xiàn)存

在典型的線粒體氧化磷酸化缺陷，提示此缺陷可能是HSP-7型疾病神經(jīng)變性的一種發(fā)病機

制。

編輯本段病理

基本的病理形態(tài)改變主要是雙側(cè)皮質(zhì)脊髓側(cè)束的軸索變性和脫髓鞘，以胸段最重；皮質(zhì)

脊髓前束脫髓鞘往往不很嚴重；雙側(cè)脊髓小腦束和薄束也有脫髓鞘改變。此外，前角細胞、

巨錐體細胞、基底節(jié)、腦干、小腦、視神經(jīng)等也可有病理改變。Behan和Maia兩次尸檢

研究后認為在脊髓中上行和下行長束遠端的軸索變性是HSP的特征性表現(xiàn)，最近在有para

ptegin基因突變的HSP病人的股四頭肌肌肉活檢時發(fā)現(xiàn)有破碎紅纖維(RRF)及細胞素C

氧化酶(COX)陰性纖維，這顯示有線粒體功能異常。至于線

病理圖片(4張)粒體異常僅僅與HSP-7有關(guān)還是在其他基因型HSP中都存在仍不清楚。目

前僅有少量病理研究，可見脊髓的皮質(zhì)脊髓側(cè)束變性，胸髓較重，皮質(zhì)脊髓前束、脊髓小腦

束、薄束有不同程度病變，脊髓前角、基底節(jié)、小腦、腦干、視神經(jīng)也受累。Paraplegin

基因突變所致SPG7患者肌活檢可發(fā)現(xiàn)蓬毛樣紅纖維（RRF）。

編輯本段臨床表現(xiàn)

HSP的發(fā)病年齡多見于兒童期或青春期，但也可見于其他年齡段。男性略多于女性。

常有陽性遺傳家族史。臨床表現(xiàn)為緩慢進展的雙下肢痙攣性肌無力，肌張力增高，腱反射活

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躍亢進，膝、踝陣攣，病理征陽性，呈剪刀樣步態(tài)等?？砂橛幸暽窠?jīng)萎縮、視網(wǎng)膜素變性、

錐體外系癥狀、小腦性共濟失調(diào)、感覺障礙、癡呆、精神發(fā)育遲滯、耳聾、肌萎縮、自主神

經(jīng)功能障礙等。還可有弓形足畸形。部分HSP家族有遺傳早現(xiàn)(Anticipation)現(xiàn)象。

編輯本段HSP分型

Harding(1984)的分型方法為大多數(shù)學(xué)者接受。Harding按臨床表現(xiàn)分為兩型：

1、單純型HSP

是臨床最常見的HSP。主要表現(xiàn)為痙攣性截癱，也有遺傳異質(zhì)性，呈常染體顯性遺

傳，或常染體隱性遺傳，病理改變主要在脊髓錐體束變性，而脊髓小腦束、后索改變不明

顯。顯性遺傳的HSP又按年齡分為早發(fā)型和晚發(fā)型。早發(fā)型最多見，常于35歲前發(fā)病，

這型HSP患者行走較遲，雙下肢僵硬，不靈活，痙攣性癱瘓，腱反射亢進、膝踝陣攣陽性，

病理征陽性。雙上肢可有輕微手指活動不靈活，腱反射活躍，深感覺障礙隨病程進展而越來

越明顯。括約肌障礙和弓形足也可見。晚發(fā)型患者常于40～65歲出現(xiàn)行走困難，臨床表現(xiàn)

類似早發(fā)型，但雙下肢肌無力、深感覺障礙、括約肌障礙更常見。

2、復(fù)雜型HSP

臨床上較少見，除痙攣性截癱表現(xiàn)外，常伴有脊髓病損外的伴發(fā)癥狀體征，遺傳異質(zhì)性

更明顯。Ferguson-Critchley綜合征：臨床特點是中年起病，四肢錐體束征，踝反射

減弱或消失，其他腱反射亢進。四肢協(xié)調(diào)障礙，深感覺略減退。眼部癥狀主要是眼球震顫，

側(cè)向及垂直注視受限，假性眼肌麻痹。錐體外系損害表現(xiàn)四肢僵硬，不自主運動，面部表情

少，可有前沖步態(tài)。呈常染體顯性遺傳。

HSP伴黃斑變性（Kjellin綜合征）

于20歲左右開始發(fā)生痙攣性截癱，伴小腦性構(gòu)音障礙，精神運動發(fā)育遲滯，視網(wǎng)膜

素變性。呈常染體隱性遺傳。

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HSP伴早老性癡呆（Mast綜合征）

起病于20歲左右，痙攣性截癱，伴有構(gòu)音障礙，癡呆，手足徐動癥。呈常染體隱性

遺傳。痙攣性無力伴雙手和腿部小肌肉進行性萎縮、精神發(fā)育遲滯和中心性視網(wǎng)膜變性等；

合并眼肌麻痹稱為Barnard－Scholz綜合征。

HSP伴精神發(fā)育遲滯或癡呆

又稱魚鱗癬樣紅－痙攣樣截癱－精神發(fā)育遲滯（Siogren-Larsson）綜合征：幼兒期發(fā)

病或生后不久出現(xiàn)頸、腋窩、肘窩、下腹部及腹股溝等皮膚彌漫性潮紅和增厚，隨后皮膚角

化脫屑，呈暗紅鱗癬，痙攣性截癱或四肢癱（下肢重），常伴假性球麻痹、癲癇大發(fā)作或

小發(fā)作、手足徐動、輕至重度精神發(fā)育遲滯等；1/3的病例視網(wǎng)膜黃斑素變性導(dǎo)致視力，

可見視神經(jīng)萎縮或?qū)徤窠?jīng)炎，但不失明；患兒身材矮小，牙釉質(zhì)發(fā)育不全，指（趾）生長不

整齊。預(yù)后不良，多在發(fā)病不久死亡，罕有存活至兒童期。呈常染體隱性遺傳。

HSP伴遠端肌萎縮（Tyorer綜合征）

于兒童早期起病，主要表現(xiàn)為痙攣性截癱，假性球麻痹，伴有遠端肌萎縮、身材短小，

輕度小腦癥狀，手指徐動和耳聾等，部分病例不自主苦笑，構(gòu)音障礙，到20～30歲不能走

路。呈常染體隱性遺傳。HSP伴錐體外系體征：如靜止震顫、帕金森樣肌強直、肌

張力減低性舌運動和受阻徐動癥等，最常見帕金森綜合征樣痙攣無力和錐體束征。

HSP伴視神經(jīng)萎縮（Behr綜合征）

通常合并小腦體征也稱為視神經(jīng)萎縮－共濟失調(diào)綜合征，為常染體隱性遺傳。10歲

前逐漸出現(xiàn)視力下降，眼底視頭顳側(cè)蒼白，頭黃斑束萎縮，合并雙下肢痙攣、腭裂、言

語不清、遠端肌萎縮、畸形足、共濟失調(diào)和腦積水等。完全型常于20歲前死亡，頓挫型壽

命可正常，僅視力輕度下降。

HSP伴多發(fā)性神經(jīng)病

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表現(xiàn)感覺運動性多發(fā)性神經(jīng)皮質(zhì)脊髓束病變體征，兒童或青少年期起病，至成年早期不

能行走時病變才停止進展。腓腸神經(jīng)活檢呈典型增生性多發(fā)性神經(jīng)病。

基因因素病理研究(3張)Charlevoix－Sageunay綜合征

多在幼兒發(fā)病，表現(xiàn)痙攣性截癱、共濟失調(diào)、智力低下、二尖瓣脫垂、雙手肌萎縮和尿

失禁等。

編輯本段輔助檢查

1．誘發(fā)電位下肢體感誘發(fā)電位(SEPs)顯示后索神經(jīng)纖維傳導(dǎo)速度減慢。皮質(zhì)運動誘發(fā)

電位顯示皮質(zhì)脊髓束傳導(dǎo)速度顯著下降。相比而言，上肢誘發(fā)電位卻是正常的，或僅顯示輕

度的傳導(dǎo)速度減慢。2．肌電圖可發(fā)現(xiàn)失神經(jīng)改變，但周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。

3．MRI頭顱MRI一般無異常，但某些病例可表現(xiàn)胼胝體發(fā)育不良，大腦、小腦萎縮。頸

段或胸段脊髓MRI可顯示脊髓萎縮。

編輯本段診斷

根據(jù)家族史，兒童期（少數(shù)20－30歲）發(fā)病，緩慢進行性雙下肢痙攣性截癱，剪刀步

態(tài)，伴視神經(jīng)萎縮、錐體外系癥狀、共濟失調(diào)、肌萎縮、癡呆和皮膚病變等進行診斷。HSP

的診斷主要基于臨床癥狀體征，陽性家族史，并排除其他疾病。因此，HSP的鑒別診斷很

重要，特別是對臨床特征不典型及沒有相同疾病家族史的患者。目前，基因診斷已成為可能，

但只限于已克隆的5型疾病基因的突變檢測。肌活檢有助于HSP-7型的診斷。

編輯本段鑒別診斷

頸椎病常有上肢受累，神經(jīng)根性疼痛，頸椎X線片及MRI示頸椎骨質(zhì)增生。多發(fā)性硬

化有緩解與復(fù)發(fā)的病史，視神經(jīng)炎，MRI示腦部脫髓鞘改變。肌萎縮側(cè)索硬化有上肢肌萎

縮，肌束震顫，肌電圖示巨大電位改變。Arnold-chiari畸形有共濟失調(diào)表現(xiàn)，頭顱MRI

可確診。脊髓小腦型共濟失調(diào)特征概括

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以共濟失調(diào)表現(xiàn)為主，眼球運動障礙，構(gòu)音障礙等。本病須與Arnold－Chiari畸形、頸椎

病，多發(fā)性硬化、腦性癱瘓和遺傳運動神經(jīng)元病等鑒別。

編輯本段治療

目前，無特異治療可以預(yù)防、延緩、逆轉(zhuǎn)HSP患者的進行性功能殘疾。藥物治療[1]的

目標是減少殘疾和預(yù)防并發(fā)癥。定期進行PT治療極為重要，可以保持并改善ROM和肌力，

保持心血管系統(tǒng)的有氧健身條件，但并不能阻止病情進展?；颊弑仨氃赑T師指導(dǎo)下進行每

周數(shù)次運動治療，減輕肌肉的廢用性萎縮，提高耐力，減輕疲勞，防止痙攣和抽筋，改善和

保持ROM和肌力，且能減輕緊張，具心理治療作用。HSP患者痙攣性和無力并存，對被

動伸展的抵抗力增高，訓(xùn)練困難，抗痙攣物可減輕痙攣程度，提高PT治療效果，可選

擇以下PT項目：肌力訓(xùn)練，可提高未受損肌肉的力量，代償無力肌的肌力，同時，減緩肌

肉萎縮尤其是小腿肌，緩解背痛；伸展訓(xùn)練保持或提高ROM，減輕并發(fā)癥，如肌腱炎、

滑囊炎和抽筋；有氧訓(xùn)練改善心血管適應(yīng)性，減輕疲勞，提高耐力。步行、騎自行車、游泳、

水上健身操等是最佳選擇。

編輯本段預(yù)防

遺傳性痙攣性截癱，是一種遺傳病，沒有特效的治療方法，因此應(yīng)將重點放在預(yù)防上。

避免近親結(jié)婚，做好婚前檢查，本病患者盡量不結(jié)婚或結(jié)婚后不要生育，病程中應(yīng)加強體育

鍛煉，防止過早臥床而致殘廢，本病發(fā)展緩慢，只要注意護理，可維持數(shù)十年生命。

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