膽汁淤積與黃疸

南方醫(yī)院感染內(nèi)科侯金林曾國兵

黃疸(jaundicen)、膽汁淤積(亦有稱為“郁積”者，淤膽，cholestasis)是臨床上常用的兩個術(shù)語，由于

兩者之間的密切的聯(lián)系，常常讓人容易出現(xiàn)概念上的混淆。本文結(jié)合近年來新的進展，將膽汁淤積及其與黃疸

的關(guān)系作一介紹。

一、膽汁淤積與黃疸的定義：區(qū)別與聯(lián)系

“黃疸”一詞，歷史悠久，是指血清膽紅素增高而使鞏膜、粘膜及皮膚呈黃的現(xiàn)象。黃疸是臨床多種疾

病的一種癥狀和體征，多見于肝膽脾及血液系統(tǒng)某些疾病，其他系統(tǒng)疾病也可出現(xiàn)。

如同黃疸，“膽汁淤積”也是一內(nèi)容廣泛的術(shù)語，是指由于各種原因造成的膽汁生成障礙以及膽汁流動停

滯或受抑，臨床上以黃疸、瘙癢、血清堿性磷酸酶升高為特征。隨著膽汁成分的生成、分泌和排泄的病理生理，

尤其是其分子機制和肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的不斷深入研究，膽汁淤積的內(nèi)涵也不斷更新。

黃疸是以臨床表現(xiàn)命名的一組綜合癥；膽汁淤積則是以發(fā)病機制和病理命名的一組綜合癥。黃疸主要注重

膽紅素生成與代謝障礙，膽汁淤積中包含了膽紅素代謝障礙，還注重于膽汁中其它成分如膽汁酸鹽等分泌和排

泄障礙，其發(fā)生機制更為復(fù)雜。但膽汁淤積不能說明黃疸形成的所有機制，只是其中最重要的一類機制。因而，

最近將黃疸的分類中“梗阻性黃疸”演變?yōu)椤澳懼俜e性黃疸”，盡管這種分類與“肝細(xì)胞性黃疸”疾病類別

有較大部分的重疊。饒是如此，膽汁淤積仍可獨立劃分為一組綜合癥。少數(shù)膽汁淤積癥或疾病早期可不出現(xiàn)黃

疸表現(xiàn)?？梢姡邽橄嗷ソ徊鎱s不能完全包含對方的兩個概念。

二、膽汁的生成與膽汁淤積

膽汁的生成

膽汁是復(fù)雜的水性分泌物，包含電解質(zhì)、膽汁酸鹽、結(jié)合膽紅素、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、氨基酸、類固醇、維生

素、重金屬以及藥物和毒素等。近年來，有關(guān)膽汁生成的細(xì)胞及分子機制的深入研究，使人們對膽汁成分的生

成與排泄有了更清楚的認(rèn)識。膽汁的成分由肝細(xì)胞生成，在膽管中進行調(diào)節(jié)。已有的研究證明，肝細(xì)胞是一種

高度極化的細(xì)胞，有特異性的轉(zhuǎn)運蛋白分布于其基底膜(血竇側(cè))和毛細(xì)膽管膜(頂端)上，負(fù)責(zé)將膽汁酸鹽和其

他有機離子和中性化合物從血液中吸收和向毛細(xì)膽管腔分泌；膽汁中的水和小分子溶質(zhì)則以滲透擴散機制通過

毛細(xì)膽管膜、部分小的陽離子可通過肝細(xì)胞之間的緊密連接進入毛細(xì)膽管腔，與前述成分混合形成膽汁；膽汁

形成后可被膽管上皮細(xì)胞腔面膜上的吸收性和分泌性轉(zhuǎn)運系統(tǒng)進一步條件化和修飾。整個過程相當(dāng)復(fù)雜，需要

依靠細(xì)胞及細(xì)胞器間彼此相對固定的位置，由一系列分子泵和動力成分組成緊密的功能系統(tǒng)來完成。肝臟膽流

主要決定因素有膽汁酸鹽依賴性膽流、膽汁酸非依賴性膽流以及膽管上皮提供的高度可變的和激素反應(yīng)性成

分，受到多種激素、膽汁酸鹽、細(xì)胞因子及細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑等的調(diào)節(jié)。

膽汁淤積的疾病與發(fā)生機制

膽汁淤積的形成，可由于肝細(xì)胞膽汁生成功能缺陷所致(肝細(xì)胞性膽汁淤積)，也可因膽小管或膽管水平的

膽汁分泌及流動障礙導(dǎo)致(膽管性膽汁淤積)。按發(fā)生部位分為肝內(nèi)膽汁淤積及肝外膽汁淤積；也可根據(jù)疾病的

發(fā)生分為遺傳性膽汁淤積及獲得性膽汁淤積；或根據(jù)病情發(fā)展分為急性或慢性膽汁淤積。

肝外膽汁淤積主要是由于膽道的機械性梗阻引起。通常發(fā)生于肝外膽管，但也包括肝門處膽管細(xì)胞癌所致

肝內(nèi)較大膽管梗阻。最常見的原因是總膽管結(jié)石，其他原因包括胰頭和壺腹部腫瘤，良性膽管狹窄及膽管細(xì)胞

癌。

肝內(nèi)膽汁淤積包括那些膽管無明顯梗阻者，主要有藥物性膽汁淤積，病毒性肝炎，自身免疫性肝病，敗血

癥等；較少見的有進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積，良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積，霍奇金病，淀粉樣變性等。在臨床

工作中，可結(jié)合實際情況劃分，以更好地理解發(fā)病原因及發(fā)生機制。

1．遺傳性膽汁淤積性疾病

進行性家庭性肝內(nèi)膽汁淤積(PFIC)是嬰幼兒的一種嚴(yán)重的膽汁淤積性肝病，為常染體隱性遺傳疾病。此

類疾病主要是因為各種基因變異而造成肝細(xì)胞及膽管上皮細(xì)胞膜上各功能蛋白的生成、修飾、調(diào)控缺陷，導(dǎo)致

肝細(xì)胞性膽汁淤積。目前已發(fā)現(xiàn)4種類型的PFIC，其中1型PFIC為染體18q21-22基因變異；2型PFIC基

因缺陷定位在2q24染體；3型PFIC則是由于編碼毛細(xì)膽管磷脂輸出泵的mdr3基因變異所致；4型PFIC是

由由于遺傳性膽酸合成障礙所致。良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積(BRIC)為反復(fù)發(fā)作的膽汁淤積，也定位于染體

18q21-22基因變異。Dubin-Johnson綜合征是由于編碼結(jié)合膽紅素輸出泵的MRP2基因變異所致。肝內(nèi)膽管發(fā)

育不良綜合征(A1agille綜合征)是由于JAGl基因變異導(dǎo)致肝內(nèi)膽管缺失而引起慢性肝內(nèi)膽汁淤積。

近來的研究認(rèn)為，遺傳性轉(zhuǎn)運蛋白缺陷可能在膽汁淤積性肝病的發(fā)生中起一定作用。大多被闡明的基

因變異在早年時即引起嚴(yán)重的膽汁淤積性疾病，而其他尚待發(fā)現(xiàn)的基因缺陷或是雜合子在正常情況下并不表現(xiàn)

出癥狀，但這些患者對膽汁淤積性損傷的因素(如藥物、激素等)易感，導(dǎo)致后天獲得性膽汁淤積。

2．自身免疫性肝病

自身免疫性肝炎(AIH)時肝細(xì)胞持續(xù)壞死，肝內(nèi)膽管和毛細(xì)膽管的損傷、扭曲和擠壓可造成膽汁排泄障礙，

繼而出現(xiàn)膽汁淤積，與慢性病毒性肝炎發(fā)生機制相似。原發(fā)性硬化性膽管炎病理表現(xiàn)為膽管樹的彌漫性炎癥與

纖維化，原發(fā)性膽汁性肝硬化病理表現(xiàn)為進行性、非化膿性及破壞性小膽管炎，兩者均導(dǎo)致慢性膽汁淤積。

3．病毒性肝炎

膽汁淤積是病毒性肝炎常見的組織學(xué)特征，在HAV、HBV、HCV、HEV、CMV感染均時可出現(xiàn)。臨床主要表現(xiàn)

為黃疸、皮膚瘙癢；血清結(jié)合膽紅素、ALP、GGT、膽固醇升高等。急性淤膽性肝炎發(fā)病率為2％～8％，黃疸常

持續(xù)3周以上，多于6個月內(nèi)消退，臨床易誤診為肝外阻塞。發(fā)生于慢性肝炎或肝硬化基礎(chǔ)上者，則可診斷為

慢性膽汁淤積，預(yù)后較差。病毒性肝炎時膽汁淤積的發(fā)病機制尚不明了，除了病毒因素導(dǎo)致肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能

破壞，可能與特發(fā)性免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞因子釋放亦有關(guān)系。纖維化淤膽型肝炎(FCH)是在乙型或丙型肝炎患者進

行器官移植后，發(fā)生的一類獨特的肝炎，組織學(xué)表現(xiàn)以淤膽、纖維化、肝細(xì)胞重度破壞為特征，臨床上肝功能

迅速惡化，病死率極高。其發(fā)生的機制可能與病毒直接致細(xì)胞病變以及病毒蛋白表達(dá)致細(xì)胞調(diào)亡有關(guān)。

4．藥物性膽汁淤積

損害肝臟的藥物種類繁多，藥物性肝炎約占黃疸患者2％～10％。通常于服藥后1周至3個月出現(xiàn)膽汁淤

積，同時伴有血清轉(zhuǎn)氨酶升高。藥物性膽汁淤積的發(fā)生機制較為復(fù)雜，可能存在兩種可能：(1)藥物及其代謝

產(chǎn)物直接損傷肝細(xì)胞或膽管上皮細(xì)胞，致使其膜流動性降低、Na/k-ATP酶活性抑制，或破壞肝細(xì)胞骨架致使

毛細(xì)膽管結(jié)構(gòu)不能維持；(2)藥物與肝臟蛋白形成新的抗原，引發(fā)免疫倡導(dǎo)的過敏反應(yīng)，導(dǎo)致肝、膽管細(xì)胞的

免疫損傷。除了藥物的作用外，膽汁淤積的發(fā)生還可能與潛在存在的遺傳缺陷有關(guān)。

5．妊娠性膽汁淤積

發(fā)生于妊娠中3個月和末3個月，分娩后自然消失。臨床以瘙癢為主要癥狀，伴或不伴黃疸。妊娠性膽汁

++

淤積的發(fā)病機制尚未完全明了，研究提示雌激素可能發(fā)揮重要作用，遺傳性異常導(dǎo)致雌激素獨特的肝臟反應(yīng)或

代謝異常。黃體酮代謝也介入其病理過程。在雌激素水平較高時，肝臟磷酸化能力下降，導(dǎo)致膽酸在肝內(nèi)的積

聚，血清膽酸水平常可超過正常值的30倍。

6．膽道機械性梗阻

主要有膽石癥、胰頭癌、壺腹癌、膽管癌、肝管癌、慢性胰腺炎、寄生蟲等引起肝管或膽管阻塞，其發(fā)病

機制與梗阻性黃疸相同。

7．肝移植術(shù)后排斥反應(yīng)

同種異體肝移植物的排斥傳統(tǒng)上分成3型：超急性、急性及慢性排斥反應(yīng)。在急性排斥反應(yīng)中，淋巴細(xì)胞

攻擊的主要靶點是膽管上皮細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血清中毛細(xì)膽管酶(ALP、GGT)和膽紅素升高；慢性排斥

反應(yīng)的特點是膽管的缺血損傷，導(dǎo)致膽管數(shù)量減少，甚至發(fā)生“膽管消失綜合征”。臨床表現(xiàn)為典型的膽汁淤

積，幾乎沒有炎癥壞死的證據(jù)，ERCP造影膽道可呈現(xiàn)“枯樹枝”狀。

8．感染

嚴(yán)重感染可出現(xiàn)膽汁淤積，常伴有其他器官功能損害。感染所致膽汁淤積多因內(nèi)毒素引起膽汁流動性下降、

膽鹽的攝取或分泌減少、Na/k-ATP酶活性抑制，還可導(dǎo)致毛細(xì)膽管膜有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白表達(dá)下調(diào)。膽汁淤

積主要表現(xiàn)為膽紅素的排泄障礙以致出現(xiàn)深度黃疸。

9．其他

接受全胃腸外營養(yǎng)(TPN)的患者常出現(xiàn)肝膽異常，最常見的表現(xiàn)形式包括脂肪變性、膽汁淤積和膽泥／結(jié)

石形成。在一般先發(fā)生脂肪變性繼而出現(xiàn)膽汁淤積，在新生兒則先發(fā)生膽汁淤積。TPN發(fā)生膽汁淤積的機

制尚不清楚，可能與肝臟自身異常、碳水化合物過量熱卡導(dǎo)致脂肪變性、TPN直接毒性、TPN成分缺乏以及缺

少經(jīng)腸道攝入等有關(guān)。已知TPN的使用可以直接降低膽汁流量；TPN中錳、鎂及暴露光線后產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化

物可能損傷肝細(xì)胞而造成膽汁淤積。

淋巴瘤時由于腫瘤浸潤或壓迫膽管，卟啉癥時卟啉素肝細(xì)胞和小膽管的管腔內(nèi)聚集，形成結(jié)晶阻塞膽道

并操作肝細(xì)胞，均可引起膽汁淤積。

三、膽汁淤積癥的臨床特征

膽汁淤積的臨床表現(xiàn)主要由于兩個方面引起：一是膽汁內(nèi)的物質(zhì)，包括膽汁酸鹽、膽紅素等在肝臟、血液

及其他組織內(nèi)積聚；二是由于膽汁酸不能正常排放入腸道導(dǎo)致脂肪、維生素等物質(zhì)的吸收障礙。此外，慢性膽

汁淤積者尚可出現(xiàn)高脂血癥及骨營養(yǎng)缺乏性疾病。

1．主要臨床表現(xiàn)包括黃疸、瘙癢、皮膚黃瘤及素沉積、脂肪瀉等。

黃疸為最主要的臨床表現(xiàn)，通常為首發(fā)癥狀和表現(xiàn)。但少數(shù)膽汁淤積癥也可不發(fā)生黃疸。膽紅素是通過

肝細(xì)胞基底側(cè)膜上的非鈉離子信賴性有機酸轉(zhuǎn)運蛋白而攝取，與胞漿蛋白結(jié)合后在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成結(jié)合膽紅

素，然后通過囊泡轉(zhuǎn)運至毛細(xì)膽管膜，經(jīng)ATP依賴的有機陰離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)進行排泄。膽汁淤積性疾病發(fā)生黃疸，

主要由于結(jié)合膽紅素的轉(zhuǎn)運和排泄障礙而發(fā)生。

瘙癢是膽汁淤積主要但不一定出現(xiàn)的癥狀。主要表現(xiàn)為間斷或持續(xù)性的搔抓渴望，嚴(yán)重時導(dǎo)致失眠、精

神抑郁甚至自殺，影響生存質(zhì)量。既往曾推測瘙癢由于膽酸的升高引起，然而瘙癢的程度與血清及皮膚中的膽

酸水平并無相關(guān)性；而且在疾病進一步進展致終末期時，膽酸水平繼續(xù)升高，但瘙癢癥狀卻可能消失。這說明

++

引起瘙癢的物質(zhì)來自肝細(xì)胞產(chǎn)生，但并不一定是膽酸。最近的研究認(rèn)為瘙癢可能與阿片類物質(zhì)的增加，導(dǎo)致中

樞性瘙癢感有關(guān)。

皮膚黃瘤性沉積主要發(fā)生于慢性膽汁淤積者，多見于眼周或頸、胸部皮肝皺褶處，為黃，扁平或略

隆起。膽汁淤積程度減輕后可自行消失。

肝功能指標(biāo)異常血清堿性磷酸酶(ALP)升高是膽汁淤積最具特征的指標(biāo)，通常首先出現(xiàn)，研究提示，膽

酸可刺激肝細(xì)胞合成和排泄ALP；血清Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)也是較特異性指標(biāo)，上升較緩，但持續(xù)時間長；

膽汁淤積時血清總膽酸可升高至100～200umoL／L，腎臟的排泄可降低其升高的幅度；此外，慢性膽汁淤積者

尚有血脂，重金屬(銅等)水平升高。

2．繼發(fā)表現(xiàn)多發(fā)生于慢性膽汁淤積癥患者。

脂肪吸收障礙由于小腸內(nèi)膽酸缺乏及微粒體形成受損，導(dǎo)致食物中脂肪消化障礙，晚期慢性膽汁淤積性

肝病者常發(fā)生脂肪瀉?；颊唧w重下降、脂溶性維生素及鈣離子吸收受損。

骨病慢性膽汁淤積者常發(fā)生骨營養(yǎng)不良，最常見的骨病是骨質(zhì)疏松，表現(xiàn)為骨密度降低，椎骨變細(xì)或壓

縮性骨折?？赡芘c維生素D缺乏、鈣吸障礙、運動減少或蛋白合成障礙有關(guān)。

維生素缺乏維生素E、維生素K等吸收障礙導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)病變及凝血酶原時間延長等。

四、膽汁淤積癥的診斷與處理

膽汁淤積本身的確立并不困難，臨床上較難確定的是引起膽汁淤積的確切病因。各疾病的區(qū)分依靠家族史、

臨床表現(xiàn)及實驗室化驗。影像學(xué)檢查及侵入性診斷方法也發(fā)展迅速。B超、CT是診斷彌漫性及局部性肝膽疾病

常用手段；磁共振較CT更為準(zhǔn)確，磁共振胰膽管造影技術(shù)(MRCP)可清楚顯示肝內(nèi)膽道結(jié)構(gòu)；經(jīng)皮肝穿刺(PCT)、

逆行胰膽管造影(ERCP)可用于膽道疾病的診斷及治療。

膽汁淤積性疾病的處理的首要前提是正確的診斷。治療上主要在于治療引起膽汁淤積的原發(fā)病，改善膽汁

淤積和臨床癥狀。

1．積極治療原發(fā)病

存在肝外梗阻因素者，首先應(yīng)通過介入或手術(shù)解除梗阻。對于病毒性(HBV、HCV)肝炎所致膽汁淤積者，應(yīng)

在對癥處理的同時，盡可能給予徹底的抗病毒治療，否則容易復(fù)發(fā)。藥物性膽汁淤積者，應(yīng)立即中止肝臟損害

藥物，并予以護肝治療。酒精性或脂肪性肝病所致，應(yīng)禁酒、合理飲食配合運動減肥，予以降脂護肝治療。自

身免疫性肝病，在確診后予以強的松或與秋水仙堿聯(lián)合治療。妊娠期膽汁淤積者，應(yīng)密切觀察肝功，妊娠晚期

可手術(shù)提前中止妊娠。

2．促進膽汁分泌與排泄

熊去氧膽酸(UDCA)是目前用于治療淤膽的主要藥物，該藥治療機制并不完全清楚。臨床實踐表明可增加膽

汁的分泌和保護肝細(xì)胞膜，對于部分肝內(nèi)膽管結(jié)石、原發(fā)性膽汁性肝硬化及原發(fā)性硬化性膽管炎有較好的療效。

苯巴比妥可提高肝細(xì)胞內(nèi)結(jié)合反應(yīng)和增加膽汁分泌谷胱甘肽而加快膽汁流動。S-腺苷-L-蛋氨酸可提高細(xì)胞膜

ATP酶活性。激素的使用對大多數(shù)膽汁淤癥患者的療效是肯定的，但在臨床使用時須防止由于病毒激活產(chǎn)生的

嚴(yán)重后果，例如在乙型肝炎病毒感染者須在有效抗病毒治療情況下方可試驗性投與激素，并密切觀察。

3．對癥治療

發(fā)生瘙癢時可使用消膽胺、腺苷甲硫氨酸治療。此外，研究認(rèn)為使用阿片受體拮抗劑可阻斷瘙癢。靜注納

洛酮和口服納美芬均有較好療效，但后者可出現(xiàn)停藥依賴癥狀。視情況對慢性膽汁淤積患者補充維生素A、D

等。

4．膽管介入與外科治療

可通過經(jīng)皮肝穿刺(PCT)、逆行胰膽管造影(ERCP)等技術(shù)置人支架或?qū)Ч?，引流膽汁，可改善部分疾病癥

狀；肝外阻塞性疾病常須外科手術(shù)干預(yù)。此外，對于終末期膽汁淤性疾病，肝臟移植是唯一有效治療手段，對

良性終末期肝病常可獲得治愈效果，但供體嚴(yán)重短缺和費用高昂難以接受。

膽汁淤積性疾病是臨床上常見且重要的一類的肝膽疾病，也是引起黃疸的最主要原因。目前，對其病因和

發(fā)病機制均不清楚，因而常導(dǎo)致診斷困難或誤診，從而帶來治療上效果不滿意甚至“無藥可治”。盡管肝移植

提供了困境中的希望，畢竟是無奈和痛苦的選擇。因而，未來的工作是進一步了解膽汁生成機制及調(diào)節(jié)因素，

據(jù)此尋找新策略以最大限度地降低膽流中斷的產(chǎn)生及其造成的影響。