醫(yī)學(xué)創(chuàng)新２０１０年２月　笫７卷第６期　Ｍｅｄｉｃａｌ?。桑睿睿铮觯幔簦椋铮睢。铮妗。茫瑁椋睿幔疲澹猓颍酰幔颍玻埃保埃郑铮保贰。危埃丁　ぃ保梗薄ぁ?/p>

述·　

新生兒高膽紅素血癥防治進(jìn)展　

沈洋王玲　

【關(guān)鍵詞】　新生兒高膽紅素血癥；　防治；進(jìn)展　

胎兒期紅細(xì)胞破壞后產(chǎn)生的膽紅素經(jīng)胎盤被母親肝臟　

代謝后排　體外，生后新生兒則白行處理膽紅素代謝，當(dāng)膽　

紅素產(chǎn)量大于排泄量時即出現(xiàn)了新生兒黃疸。新生兒黃疸　

是新生兒時期常見癥狀，約２／３新生兒在生后早期會出現(xiàn)黃　

疸，而嚴(yán)重新生兒高膽紅素ｍ癥（ｎｅｏｎａｔａｌ　ｈｙｐｅｒｂｉｌｉｒｕｂｉｎｅｍｉａ，　

ＮＨＢ）發(fā)生率足月兒為１０．５％、早產(chǎn)兒為２５．３％　，東亞地　

區(qū)ＮＨＢ的發(fā)生率和嚴(yán)重程度都較門種新生兒高?。省＝觌S　

著ＮＨＢ研究的不斷深入，對其診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)都有了新的　

改進(jìn)，現(xiàn)綜述如卜?！?/p>

ｌ?。危龋碌脑\斷和干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)　

既往我們借用歐美國家２２０．６　ｔｘｍｏｌ／Ｌ和２５６．５￣ｍｏｌ／Ｌ　

（１?。桑恚铮蹋蹋剑埃担福怠。恚纾洌保┳鳛樽阍滦律鷥汉驮绠a(chǎn)兒ＨＢ的　

診斷標(biāo)準(zhǔn)。近年來，各地對足月新生兒黃疸進(jìn)行了前瞻性調(diào)　

查。２０００年我國新生兒黃疸流行病學(xué)調(diào)查顯示足月正常新　

生兒　清膽紅素平均峰值高于既往報道的局部峰值，更明顯　

高于西方國家的新生兒　。２００１年我國新生兒黃疽干預(yù)推　

薦方案指Ｉ葉ｌ新生兒黃疸的診斷用詞為日齡膽紅素值，足月新　

生兒凡日齡總膽紅素值達(dá)到或超過“考慮光療”或“光療”值　

的新生兒黃疸確定為新生兒非生理性黃疸或ＮＨＢｌ４　Ｊ。國內(nèi)　

外學(xué)者一致認(rèn)為ＮＨＢ診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)隨總膽紅素的峰值在不同　

時間有不同標(biāo)準(zhǔn)，或應(yīng)檢測“小時總膽紅素值”。２００４年美國　

兒科學(xué)會高膽紅素ｍ癥委員會提ｆｆＪ凡　總膽紅素≥小時＿ｌ０ｌ　

清總膽紅素值第９５百分位數(shù)應(yīng)作為干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)，并將黃疸的　

診斷標(biāo)準(zhǔn)與干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一＿５?。省＃玻埃埃改隁W美專家“對新生兒黃　

疸的專家共識”及以列“新生兒黃疽指導(dǎo)方針”都提ｆ十｛以小　

時膽紅素值作為干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)，都以≥小時ｆ０Ｉ清總膽紅素值第９５　

百分位作為干預(yù)的標(biāo)準(zhǔn)?。辍＃危龋逻m用于≥第９５百分位的　

小時膽紅素值?！?/p>

２?。危龋碌姆肿由飳W(xué)研究進(jìn)展　

膽紅素葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶催化非水溶性膽紅素，在肝臟　

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)化為水溶性膽紅素葡萄糖醛酸脂，而被排人膽道?！?/p>

已知肝臟葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶１Ａ１（ＵＧＴ１Ａ１）參與膽紅素的結(jié)　

合反應(yīng)，ＵＧＴＩＡ１基因編碼區(qū)出現(xiàn)突變，則導(dǎo)致ＵＧＴ酶的結(jié)　

作者單位：５３６０００廣西醫(yī)科大學(xué)第九附屬醫(yī)院　

通訊作者：王玲　

構(gòu)異常，從而使酶催化結(jié)合反應(yīng)能力降低或缺失　Ｊ?！?/p>

ＵＧＴ１Ａ１第一外顯子的一個較常見的多態(tài)性為２１?。碧柡塑账帷?/p>

Ｇ—Ａ突變。２００２年，Ｙａｍａｍｏｔｏ報道　日本新生兒高膽紅素　

血癥Ｇ７１Ｒ突變等位基因頻率為０．３９，明顯高于非高膽紅素　

血癥組０．１７。同年我國首次報道ＵＧＴ１Ａ１基因的Ｃ１ｙ７１Ａｘｇ　

錯義突變可能是，’　。西新￣ＪＬｋＴ：延性黃疸原因之一¨　。　

紅細(xì)胞葡萄糖一６一磷酸脫氫酶（Ｇ一６一ＰＤ）缺乏癥是　

我國華南新生兒病理性黃疸常見病因。２００２年黃　

慶山發(fā)現(xiàn)ＵＧＴ１Ａ１編碼區(qū)突變純合子與Ｇ一６一ＰＤ缺乏共存　

時ＨＢ的危險性增高　。符雯萍等　指出Ｇ一６一ＰＤ缺陷　

同時存在Ｇ７１Ｒ突變使ＮＨＢ發(fā)病增加，單一Ｇ一６一ＰＤ缺陷　

或單一存在Ｇ７１Ｒ突變與ＮＨＢ發(fā)病無關(guān)，其與Ａ３８８Ｇ突變對　

ＮＨＢ發(fā)病同樣存在協(xié)同作用?！?/p>

３?。危龋碌牟∫蚝透呶Ｒ蛩亍?/p>

嚴(yán)重的ＨＢ在健康足月的新生兒中很少發(fā)生。ＮＨＢ的　

發(fā)生受多種因素影響，包括種族、孕周、分娩方式等，其中以　

同生因素最重要。丁國芳等指出母喂養(yǎng)、母親妊高征、出　

生體重下降和生后紅細(xì)胞壓積增高，是影響ｍ清膽紅素水平　

重要潛在因素?。薄。常?。王雪梅　指出剖宮產(chǎn)可能是引起ＮＨＢ　

的原因之一。２００８年陳寶昌等　指出產(chǎn)式、開奶延遲、喂養(yǎng)　

方式、低血糖等成為ＮＨＢ發(fā)病獨(dú)立高危圍產(chǎn)因素，這些高危　

因素相互作用，其中關(guān)鍵環(huán)節(jié)為開奶延遲、熱量攝入不足?！?/p>

母親汁分泌延緩、新生兒開奶延遲，影響正常腸道菌的　

建立，減緩胃腸蠕動，不利于胎糞及時排　，膽紅素腸肝循環(huán)　

增加；再者，延遲開奶更易引起新生兒低　糖和生理性體質(zhì)　

量下降過度，影響膽紅素的正常代謝　?！?/p>

２００１年我國新生兒黃疸干預(yù)推薦方案指出在以下情況　

下新生兒黃疸易發(fā)生膽紅索腦?。海ǎ保┐娲婺懠t素腦病高?！?/p>

因素的足月新生兒，其總膽紅素值已達(dá)“光療失敗換血”或已　

達(dá)“換血加光療”標(biāo)準(zhǔn)；（２）有形成膽紅素腦病高危因素的早　

產(chǎn)兒，其總膽紅素值已接近或超過“換　’標(biāo)準(zhǔn)　。如具備這　

兩條特征時易于發(fā)生膽紅素腦病，此時需要積極、及時處理?！?/p>

方案指出新生兒溶血、窒息、缺氧、酸中毒（尤其是高碳酸血　

癥）、敗血癥、高熱、低體溫、低蛋白血癥、低』ｆ『【糖等為形成膽　

紅素腦病的高危因素。高危因素是增加神經(jīng)細(xì)胞毒性作用　

的一種誘因，高危因素越多重癥ＨＢ機(jī)會愈大?！?/p>

．１９２．　中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新２０１０年２月　第７卷第６期Ｍｅｄｉｃａｌ?。桑睿睿铮觯幔簦椋铮睢。铮妗。茫瑁椋睢帷。疲澹猓颍酰幔玻啊。骸◆~　

４?。危龋碌姆乐未胧。ㄦ?zhèn)靜、保暖、供ｍ加溫）、保證出口管道通暢（及時調(diào)整體位　

對出生７　ｄ內(nèi)的同生?。矗敝匾晣蛩?，促進(jìn)膽紅素排泄或肝素化生理鹽水沖洗）、換血前、中、后監(jiān)測ｍ常規(guī)、血?dú)夥帧?/p>

析、電解質(zhì)及生化檢查?！?/p>

４．５基因治療２０世紀(jì)８０年代中期，研究者發(fā)現(xiàn)ＨＯ有兩　

期新生兒，重視與其ＮＨＢ相關(guān)的同生因素，如胎齡、母缺　

乏、出生后頭３　ｄ體重下降、宮內(nèi)窘迫史，盡量避免手術(shù)產(chǎn)和　

不必要的同產(chǎn)用藥。積極監(jiān)測膽紅素，早期預(yù)測ＮＨＢ、早期　

開奶或增加哺，增加腸蠕動并輔助益生菌治療，促進(jìn)膽紅　

素排出，減少腸肝循環(huán)?！?/p>

４．２?。砑t素加氧酶抑制劑　血紅素加氧酶（ｈｅｉｎｅ?。铮纾澹睿幔螅?，　

種同工酶ＨＯ　和ＨＯ一，它們直接受基因調(diào)控而決定膽紅素　

生成量，從而影響Ｊ舡清膽紅素水平。通過對ＨＯ基因片段分　

析，發(fā)現(xiàn)除了底物血紅蛋白外，其他ＩｆｌＬ紅素類似物（如　

ＳｎＭＰ）、氧化劑（如Ｈ?。稀。?、紫外線、巰基化合物等誘導(dǎo)劑也　

ＨＯ）是皿紅素代謝產(chǎn)生膽紅素的限速酶。大多數(shù)金屬卟啉　

是ＨＯ催化部位的有效競爭性抑制劑，它們包括錫一原卟啉　

（ＳｎＰＰ），錫一中卟啉（ＳｎＭＰ），鋅一原卟啉（ＺｎＰＰ），鋅一中卟　

啉（ＺｎＭＰ），鉻一原卟啉（ＣｒＰＰ）及鈷一原卟啉（ＣｏＰＰ）。其中　

錫一中卟啉（ＳｎＭＰ）是目前美國食品和藥物管理局認(rèn)可用于　

臨床唯一的　紅素類似物，其為ｍ紅素的結(jié)構(gòu)類似物，血液　

中的ＳｎＭＰ可很快被肝、脾、腎（ＨＯ活性最高）吸收，且特異　

性地與ＨＯ的催化位點(diǎn)緊密結(jié)合，從而抑制ＨＯ活性。注射　

ＳｎＭＰ可預(yù)防Ｇ一６ＰＤ缺陷導(dǎo)致的新生兒高膽紅素巾【癥的發(fā)　

生，甚至不需監(jiān)測ｆ『ＩＬ清膽紅素水平而提早　院　…。ＳｎＭＰ還　

可替代換ｍ療法，在ＨＢ發(fā)展過程中的任何時候快速阻斷ｍ　

清膽紅素水平進(jìn)一步升高，防止膽紅素腦病發(fā)生　?！?/p>

４．３光療的改進(jìn)光照療法能有效降低ｍ清膽紅素水平，　

使用方便、副作用小，存臨床得到廣泛應(yīng)用，至今仍為ＮＨＢ　

的“標(biāo)７偉”療法。常用光療器的光源有１３光管、冷白光管、藍(lán)　

光管、“特殊藍(lán)光”等熒光管。目前市場上最有效光源為“特　

殊藍(lán)光”熒光管及發(fā)光氮化鎵二極管?！疤厥馑{(lán)光”熒光管與　

一般藍(lán)光管相比其藍(lán)綠光輻照更多，并且它之所以最有效是　

由于其所提供的光源大多數(shù)都是屬于藍(lán)綠光譜范圍的，藍(lán)綠　

光易于穿透皮膚使膽紅素吸收度最大?！?/p>

傳統(tǒng)主要采用藍(lán)光箱進(jìn)行治療，副作用較多，可產(chǎn)生皮　

疹、腹瀉、破壞ＤＮＡ分子、損傷視網(wǎng)膜等不良作用。目前采　

用藍(lán)光毯具有療效好、使用方便、副作用少的優(yōu)點(diǎn)，得到廣泛　

推廣。其光導(dǎo)纖維將波長５００?。睿淼木G光源引人，含２４００股　

光纖，分散于光導(dǎo)纖維上，光療時將藍(lán)光毯墊于或包裹于患　

兒軀干，采用雙面光纖毯能增加光照劑量１００％。光療時患　

兒體溫易于控制，不影響醫(yī)療及護(hù)理操作，也適用于家庭光　

療，且不直接照射患兒臉部，值得推廣¨　?！?/p>

４．４改良的同步換【ｎ【法近年來多采用外周動靜脈同步換　

血的Ｗｉｅｎｅｒ法，克服了過去經(jīng)臍靜脈“抽血一注血”導(dǎo)致患　

兒平均動脈壓和腦血容量、顱內(nèi)壓波動，且可發(fā)生肝壞死、壞　

死性小腸結(jié)腸炎等嚴(yán)重并發(fā)癥　。目前提倡采用三輸液泵　

控制全自動換ｍ法　，此法不需要直接經(jīng)臍靜脈插管及臍　

靜脈輸血，避免了臍靜脈穿孑Ｌ、ｍ栓、心臟停搏及感染等嚴(yán)重　

副作用，縮短了換『『Ｊｌ時間。尤以橈動脈、顳淺動脈換ｍ法更　

為簡便易行，創(chuàng)傷小，安全有效，無副作用，還可保留留置針　

再用，已在臨床廣泛使用。同步換血期問應(yīng)重視術(shù)前準(zhǔn)備　

可使其瞬間表達(dá)提高３～５倍。９０年代中期開始，對新生兒　

黃疸的基因治療已起步。日本Ｈａｎｓｅｎｌ２　已存深入研究ＨＯ　

同丁酶氨基酸序列中活性部位后，試用定點(diǎn)誘變方法，將具　

有催化活性的某一氨基酸殘基替代，使ＨＯ同ｌＴ酶失去對底　

物Ｉ仉紅蛋白的催化活性，只具有結(jié)合活性，從而減少膽紅素　

產(chǎn)生，以防治新生兒黃疸。　

雖高濃度的ｍ清膽紅素有毒性作用，但在生理狀態(tài)下，　

它又彌補(bǔ)了新生兒酶類抗自由基之不足。總之，掌握好新生　

兒高膽紅素ｍＬ癥的干預(yù)指標(biāo)，同時在其發(fā)展過程中，根據(jù)血　

清膽紅素水平和新生兒本身的生理病理狀態(tài)綜合應(yīng)用各種　

方法，達(dá)到防治膽紅素腦病發(fā)生的目的。此外，存治療過程　

中應(yīng)積極尋找并去除病因、加強(qiáng)護(hù)理、補(bǔ)充足夠能量和水分，　

糾正缺氧和酸中毒，避免應(yīng)用使　清游離膽紅素增加的藥　

物。相信隨著各種理論和技術(shù)的不斷發(fā)展和交互作用，ＮＨＢ　

的防治措施會有進(jìn)一步的優(yōu)化和創(chuàng)新?！?/p>

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（收稿日期：２００９—１２—０９）　

（本文編輯：程旭然）　

合成致死原理及其研究進(jìn)展　

馮韻霖李利民　

【關(guān)鍵詞】合成致死；原理；果蠅　

合成致死研究起源于果蠅。１９２２年Ｂｒｉｄｇｅｓ　首次觀察　

到具有ｐ（１和Ｐｄｒ雙突變的果蠅不能存活。陸續(xù)報道的ｐ（｛一　

ｐｄｒ、ｆｕ—ＣＶ、Ｋ—ｐｎ—ｐｎ和Ｈｎｒ３一ｒｙ６等系統(tǒng)均為影響果蠅眼　

睛顏的基因。當(dāng)時認(rèn)為是“一種藎因是另一種基因的‘特　

異增強(qiáng)物’或‘特異抑制物…。１９６４年正式提　“合成致死　

（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ?。蹋澹簦瑁幔欤椋簦钡母拍钜悦枋鋈倔w上不同基因之間　

的互補(bǔ)忤致死作用　。之后利用該原理在酵母細(xì)胞中確定　

變基因中篩選ｍ了４３種與ｂｎｉｌ合成致死的基因。更大規(guī)?！?/p>

的ＳＧＡ分析利用１３２種查詢基因篩選出含１０００個基因的交　

互作用網(wǎng)絡(luò)。其初步分析發(fā)現(xiàn)復(fù)雜生物通路中的基因最有　

可能｝｝Ｊ現(xiàn)合成致死，尤其是與ＤＮＡ復(fù)制和細(xì)胞骨架相關(guān)的　

通路　。ＳＧＡ合成致死篩選還發(fā)現(xiàn)功能相同或相似的基因　

具有集現(xiàn)象，而且功能不同的基因集合彼此分開，提示相　

同復(fù)合物的組分之間存在的合成致死關(guān)系具有高度相似　

性?。省＿€有一種方法為“利用基因芯片的合成致死分析”　

（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ—ｌｅｔｈａｌｉｔｙ?。幔睿幔欤螅椋蟆。猓。恚椋悖颍铮幔颍颍幔?，ＳＬＡＭ）　，該方法　

了大量與細(xì)胞極化、蛋Ｆ］分泌、ＤＮＡ修復(fù)等多種生理過程相　

關(guān)的基岡　?！?/p>

傳統(tǒng)方法的缺陷在于每次的分析數(shù)日有限，無法滿足全　

基因組分析的要求。２００１年Ｔｏｎｇ等　提ｍ“系統(tǒng)性基因分　

析法”（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ?。牵澹睿澹簦椋恪。粒睿幔欤螅椋螅樱牵粒?，開創(chuàng)了全基因組合成　

致死研究的先河。該方法以一個已知基因作為查詢基因，用　

直接在酵母基因剔除文庫（ＹＫＯ　ｐｏｏ１）中引入查詢基因突變，　

雜交后利用熒光蛋　報告基因可以直接挑選　含有與查詢　

基因合成致死基因突變的細(xì)胞株，從而確定具體的基ｌ太１突　

變。其優(yōu)勢在于觀察簡便快速，可以高通量進(jìn)行。在模Ｊ＝　生　

物中制造對應(yīng)人類腫瘤細(xì)胞的基因突變，利用合成致死的原　

理也可能發(fā)現(xiàn)特定基因突變背景下對腫瘤細(xì)胞具有特異性　

攜帶該基因突變的酵母細(xì)胞株與攜帶其他不同基因突變的　

細(xì)胞株分別雜交，篩選｝｛Ｉ攜帶雙突變的細(xì)胞株后根據(jù)其存活　

情況確定　與查詢基因合成致死的基因，最終從４６７２種突　

作者單位：１００００５中囝醫(yī)學(xué)科學(xué)院，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所　

通訊作者：李利民　

殺傷作用的藥物或藥物靶點(diǎn)　Ｊ?！?/p>

隨著方法學(xué)的發(fā)展，合成致死研究逐漸在哺動物細(xì)胞　

中得以進(jìn)行，其概念由基因間的相互關(guān)系推廣至基因與藥