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      為什么肺結(jié)核發(fā)現(xiàn)一種65歲的藥物難以抗拒
      
			
      
				2019-09-15 09:08:19
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      自1954年發(fā)現(xiàn)以來，幾乎沒有記錄到結(jié)核病患者對抗生素藥物D-環(huán)絲氨酸(DCS)產(chǎn)生抗藥性的病例。隨著對許多其他藥物的抵抗力不斷上升，一群克里克研究人員開始研究為什么DCS長期以來一直避開抗藥性。
      

      在Nature Communications上發(fā)表的一項新研究中，他們發(fā)現(xiàn)抵抗該藥物所需的突變機率非常罕見--1億分之一 - 這些突變也使細菌難以存活和傳播。這些結(jié)果可用于抗生素藥物發(fā)現(xiàn)計劃，以選擇和預(yù)測能夠逃避抗藥性的抗生素。
      

      為什么肺結(jié)核發(fā)現(xiàn)一種65歲的藥物難以抗拒
      

      抵抗逃避
      

      近幾十年來，抗生素耐藥性感染的數(shù)量急劇增加，結(jié)核分枝桿菌(一種在人類中引起結(jié)核病的細菌)已經(jīng)在臨床實踐中對幾乎所有藥物產(chǎn)生了耐藥性。
      

      耐多藥結(jié)核病的核心二線治療方法之一是抗生素D-環(huán)絲氨酸(DCS)。它抑制兩種稱為Alr和Ddl的必需蛋白質(zhì)，殺死細菌。直到最近，臨床上還沒有記錄導致DCS耐藥性突變的原因，并且它是唯一一種已經(jīng)逃避細菌耐藥七十年的抗生素。
      

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      在這項聯(lián)合研究中，科學家研究了為什么結(jié)核分枝桿菌不能對DCS產(chǎn)生抗藥性。他們研究了細菌如何在體外，人類巨噬細胞和小鼠體內(nèi)生長和繁殖。
      

      他們的研究結(jié)果支持以前的研究，即DCS的唯一抗性來源于Alr的突變。雖然DCS抑制兩種蛋白質(zhì)，但細菌死亡的主要機制是通過抑制Dd1而不是Alr。這些突變可導致Alr的過表達，其中產(chǎn)生更多的蛋白質(zhì)拷貝以應(yīng)對抗生素的應(yīng)激?；蛘?，抗生素不太能夠抑制突變的蛋白質(zhì)，并且細菌變得耐藥。
      

      “然而，這個細菌區(qū)域的突變并不是非常可行”，該文章的共同主要作者克里克的博士后Dimitrios Evangelopoulos解釋道。“過度表達對細菌來說是非常有毒和能量密集的，它必須努力維持這種抗性。雖然體外突變的適應(yīng)性沒有顯著成本，但由于能量的豐富營養(yǎng)，突變有一個人體細胞和小鼠的健康成本要高得多。這些不太適合的突變在感染期間不太可能在人群中繁殖。“
      

      該團隊渴望將這些結(jié)果納入抗生素藥物發(fā)現(xiàn)計劃。“導致DCS抵抗逃逸的因素是極具吸引力的特征”，該報的高級作者克里克集團領(lǐng)導人路易斯佩德羅卡瓦略說。“從這項研究的結(jié)果來看，開發(fā)能夠抑制超過一種必需蛋白質(zhì)的藥物似乎是阻止抗藥性抗生素的最實用途徑。”
      

      他也希望這些結(jié)果對結(jié)核病患者的處方方法有用。“使用分析工具，我們的研究結(jié)果可以改善耐藥患者的管理。如果醫(yī)生知道患者的結(jié)核菌株有哪些突變，他們就可以篩查和鑒定細菌可能易感的藥物。”
      
			

			
        
      
			
      
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