檢查點(diǎn)抑制劑在免疫療法中起關(guān)鍵作用。不幸的是，它們不能一直工作。由于大部分未知的原因，一些患者對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑治療有反應(yīng)，而其他患者則沒(méi)有。

科羅拉多大學(xué)(CU)癌癥中心的科學(xué)家在癌癥免疫學(xué)研究中發(fā)表了一項(xiàng)研究(“ 組蛋白去乙?；敢种苿?duì)PD1阻斷性B細(xì)胞淋巴瘤的敏感性 ”)，他們說(shuō)，這項(xiàng)研究提供了一些見(jiàn)解并可能進(jìn)入這個(gè)問(wèn)題：在B細(xì)胞淋巴瘤的小鼠模型中，添加組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑使癌癥對(duì)抗PD1治療敏感。

“我認(rèn)為這種組合絕對(duì)值得嘗試，”王醫(yī)生，CU醫(yī)學(xué)博士，CU癌癥中心研究員，CU醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)和微生物學(xué)系副教授說(shuō)。

這種組合起作用的原因有點(diǎn)復(fù)雜。然而，這可能有助于解釋為什么一些患者對(duì)抗PD1免疫療法無(wú)效，以及為什么在實(shí)驗(yàn)室中看起來(lái)如此有前景的HDAC抑制劑在很大程度上不能成功治療患者。

原因與另一組蛋白質(zhì)有關(guān)，即主要組織相容性復(fù)合物(MHC)。事實(shí)上，MHC描述了幾類蛋白質(zhì)?；旧希琈HC蛋白從細(xì)胞內(nèi)部捕獲少量蛋白質(zhì)，并將它們呈遞在細(xì)胞表面，供我們的T細(xì)胞檢查。當(dāng)T細(xì)胞識(shí)別出位于MHC盤片上的危險(xiǎn)抗原時(shí)，它們會(huì)攻擊該細(xì)胞，除非T細(xì)胞被PD1 / PD-L1相互作用停用。

如果癌細(xì)胞沒(méi)有MHC蛋白，那么免疫療法是否阻斷PD1 / PD-L1相互作用并不重要。沒(méi)有MHC，癌細(xì)胞不會(huì)產(chǎn)生抗原，因此免疫系統(tǒng)沒(méi)有任何危險(xiǎn)。

“PD1阻斷在一部分B細(xì)胞淋巴瘤患者(例如經(jīng)典霍奇金淋巴瘤)中有效; 然而，大多數(shù)患者對(duì)抗PD1治療沒(méi)有反應(yīng)。為了研究PD1抗性，我們使用了同種型選擇性組蛋白去乙?；敢种苿?HDACi)(OKI-179)和小鼠成熟B細(xì)胞淋巴瘤，G1XP淋巴瘤，其免疫抑制特征類似于人B細(xì)胞淋巴瘤。研究人員在他們的研究文章中寫道，包括主要組織相容性復(fù)合體(MHC)I類和II類的下調(diào)，CD8 +和CD4 +腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TILs)的消耗，以及PD1-阻斷抗性。

“使用兩種淋巴瘤模型，我們顯示用OKI-179和抗PD1阻斷PD1阻斷的B細(xì)胞淋巴瘤的治療抑制了生長(zhǎng); 此外，對(duì)單一或組合治療的敏感性需要腫瘤來(lái)源的MHC I類，并且與MHC II類表達(dá)水平正相關(guān)。我們得出結(jié)論，OKI-179通過(guò)增強(qiáng)腫瘤免疫原性使淋巴瘤對(duì)PD1阻斷敏感。此外，我們發(fā)現(xiàn)不同的HDACi對(duì)腫瘤和T細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的影響，但相同的HDACi可以差異地影響不同人B細(xì)胞淋巴瘤的HLA表達(dá)。

“我們的研究強(qiáng)調(diào)了HDACi對(duì)抗腫瘤反應(yīng)的免疫學(xué)作用，并表明最佳治療效果需要個(gè)性化設(shè)計(jì)和基于預(yù)后生物標(biāo)志物(如MHC)和HDACi個(gè)體譜的合理組合。”

“T細(xì)胞在MHC的背景下識(shí)別抗原。沒(méi)有MHC，就不能提供抗原。大約60%的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤下調(diào)MHC，“Wang解釋說(shuō)。

這是故事的一個(gè)方面：抗PD1免疫療法可能不適用于下調(diào)MHC的癌癥。另一方面：似乎被稱為HDAC抑制劑的一類藥物上調(diào)MHC。具體而言，該研究表明，實(shí)驗(yàn)性HDAC抑制劑OKI-179(由OnKure Therapeutics提供，目前在CU癌癥中心的I期臨床試驗(yàn)中)就像一個(gè)開(kāi)關(guān)：沒(méi)有OKI-179，該組的B細(xì)胞淋巴瘤模型抵制抗PD1治療; 隨著OKI-179加入抗PD1治療，癌細(xì)胞被殺死。

“我們用這種HDAC抑制劑治療了我們的B細(xì)胞淋巴瘤小鼠模型。單獨(dú)使用抑制劑有一定的效果，但是當(dāng)我們將它與抗PD1結(jié)合使用時(shí)效果要好得多。雙重抑制 - 無(wú)論是HDAC還是PD1 - 都取得了更好的效果，“王繼續(xù)說(shuō)道。

最后，該研究可能有助于解釋為什么以前的HDAC抑制劑一直在努力。請(qǐng)記住，有兩個(gè)系統(tǒng)在起作用 - PD1 / PD-L1相互作用以及呈遞抗原的MHC蛋白。HDAC抑制劑可能上調(diào)MHC蛋白，這是積極的，但目前的研究表明，HDAC抑制劑也可能上調(diào)PD-L1，幫助癌細(xì)胞自我胡椒，這些白旗可以使免疫系統(tǒng)失活。

現(xiàn)在想象一下這個(gè)解決方案：HDAC抑制劑上調(diào)MHC，并且作為不幸的副產(chǎn)物上調(diào)PD-L1。但是抗PD1檢查點(diǎn)抑制劑會(huì)使免疫系統(tǒng)識(shí)別出所有這些額外的PD-L1。HDAC抑制劑恢復(fù)MHC，為T細(xì)胞提供更多抗原，使抗PD1治療更好; 并且抗PD1療法使我們的T細(xì)胞不會(huì)識(shí)別癌細(xì)胞上任何額外的PD-L1，從而使HDAC抑制劑更好地發(fā)揮作用。在這種情況下，HDAC抑制劑與抗PD1的組合大于單獨(dú)使用的每種藥物的總和。

“我們認(rèn)為這種免疫效應(yīng)非常重要。本文強(qiáng)調(diào)HDAC的免疫作用。如果您的HDAC抑制劑正在上調(diào)PD-L1，那么您不會(huì)單獨(dú)使用它。但如果你也阻止PD1，HDAC抑制看起來(lái)更成功，“王說(shuō)。