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      使細(xì)菌的防御成為焦點(diǎn)
      
			
      
				2019-06-12 14:18:55
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      通過拍攝一系列近原子分辨率的快照，康奈爾大學(xué)和哈佛醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們一步一步地觀察了細(xì)菌如何抵御外來入侵者，如噬菌體，一種感染細(xì)菌的病毒。他們觀察到的過程使用CRISPR(聚集的規(guī)則間隔的短回文重復(fù)序列)位點(diǎn)，其中可以剪切細(xì)胞的DNA以插入額外的DNA。
      

      使細(xì)菌的防御成為焦點(diǎn)
      

      生物學(xué)家使用CRISPR進(jìn)行基因工程實(shí)驗(yàn)，但細(xì)胞可能已經(jīng)將這種機(jī)制演變?yōu)榉烙到y(tǒng)的一部分。細(xì)胞使用這些位置來存儲(chǔ)入侵者的分子記憶，以便在下次遭遇時(shí)可以選擇性地根除它們。
      

      “除了我們的系統(tǒng)在蛋白質(zhì)識(shí)別水平上起作用外，蟲子的免疫系統(tǒng)與我們的效率一樣有效，而CRISPR在核酸識(shí)別水平上起作用，”分子生物學(xué)和遺傳學(xué)教授Ailong Ke解釋道。
      

      在第一次遇到時(shí)，細(xì)菌將一些入侵者的DNA插入到CRISPR位置的自己的基因組中。需要時(shí)，存儲(chǔ)的DNA的RNA轉(zhuǎn)錄物(稱為指導(dǎo)RNA)可以與其他蛋白質(zhì)組裝成稱為Cascade(CRISPR相關(guān)復(fù)合物用于抗病毒防御)的復(fù)合物。該系統(tǒng)非常高效和精確，研究人員已經(jīng)想到了為基因組編輯應(yīng)用重新設(shè)計(jì)它的方法，以及在DNA的精確位置引入變化。“在我們發(fā)言時(shí)，一場(chǎng)CRISPR革命席卷了生物學(xué)，”柯說。
      

      在之前的研究中，Ke已經(jīng)定義了該過程中涉及的蛋白質(zhì)-RNA復(fù)合物的功能，并使用康奈爾高能同步加速器源(CHESS)的X射線晶體學(xué)設(shè)備來確定它們的結(jié)構(gòu)。Ke實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員Yibei Xiao一步一步地制定了整個(gè)免疫過程。“下一步是捕捉這些步驟的結(jié)構(gòu)快照，制作一部關(guān)于正在發(fā)生的事情的高清電影，”柯說。
      

      柯與哈佛醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)助理教授廖茂夫合作，他是一位使用低溫電子顯微鏡確定在冰層中冷凍的大分子高分辨率結(jié)構(gòu)的專家。使用用于發(fā)酵的細(xì)菌Thermobifida fusca，Ke的實(shí)驗(yàn)室制備了代表免疫反應(yīng)的不同階段的樣品。廖和他的博士后研究員羅敏凍結(jié)了這些樣本，并在每一步拍攝了高分辨率的快照。
      

      該研究的重點(diǎn)是特定版本的CRISPR相關(guān)防御，稱為IE型。
      

      “我們大致知道它的工作原理，但沒有結(jié)構(gòu)，我們沒有細(xì)節(jié)，”柯說。“一張圖片勝過千言萬語(yǔ)。”
      

      “科學(xué)家們假設(shè)這些狀態(tài)存在，但他們?nèi)狈σ曈X證明它們的存在，”羅說。“現(xiàn)在，看到真的相信。”
      

      該研究結(jié)果于6月29日發(fā)表在Cell雜志上，提供的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)可以提高生物醫(yī)學(xué)CRISPR操作的效率和準(zhǔn)確性。這種防御機(jī)制的方面 - 特別是它如何搜索其DNA靶標(biāo) - 尚不清楚，并且引起了對(duì)非預(yù)期的脫靶效應(yīng)以及使用CRISPR-Cas機(jī)制治療人類疾病的安全性的擔(dān)憂。
      

      “為了解決特異性問題，我們需要了解CRISPR復(fù)合物形成的每一步，”廖說。
      

      “為了在人類醫(yī)學(xué)中應(yīng)用CRISPR，我們必須確保系統(tǒng)不會(huì)意外地針對(duì)錯(cuò)誤的基因，”柯說。“我們的論點(diǎn)是，I型系統(tǒng)可能比CRISPR-Cas9更準(zhǔn)確，因?yàn)樗谛袆?dòng)之前檢查更長(zhǎng)的序列，系統(tǒng)將目標(biāo)搜索和降級(jí)分為兩個(gè)步驟，其間具有內(nèi)置安全功能。 “
      

      到目前為止，I型CRISPR為精確基因編輯提供了有限的實(shí)用性，但它可以用作對(duì)抗抗生素抗性細(xì)菌菌株的工具。
      

      Ke和Xiao與同一期Cell雜志合著了另一篇論文，與德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校生物科學(xué)助理教授Ilya Finkelstein一起描述了Cascade如何在單分子水平上搜索目標(biāo)。
      
			

			
        
      
			
      
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