NIH人類微生物組計(jì)劃(HMP)已經(jīng)進(jìn)行了十多年和兩個(gè)階段，以提供將人類及其微生物組之間的相互作用與健康相關(guān)結(jié)果聯(lián)系起來(lái)的資源，方法和發(fā)現(xiàn)。最近完成的第二階段，即綜合人類微生物組計(jì)劃，包括三個(gè)條件下的微生物組和宿主動(dòng)態(tài)變化的研究：懷孕和早產(chǎn);炎癥性腸病;和影響前驅(qū)糖尿病患者的壓力源。相關(guān)研究開(kāi)始闡明在這些條件下宿主 - 微生物組相互作用的機(jī)制，提供獨(dú)特的數(shù)據(jù)資源(在HMP數(shù)據(jù)協(xié)調(diào)中心)，并代表了未來(lái)人類微生物組多學(xué)科研究的范例。

雖然'組學(xué)時(shí)代已經(jīng)加速了生物研究的各個(gè)方面，但其效果在微生物群落和人類微生物組的研究中尤為明顯。在由于第一人類基因組的出版物中的18年中，微生物組的研究已經(jīng)從口腔和腸到在人體內(nèi)的所有生態(tài)位微生物生物化學(xué)的分子概況的基于培養(yǎng)的調(diào)查中生長(zhǎng)1，2，3。流行病學(xué)和模型系統(tǒng)已被用于在微生物從孤獨(dú)癥變化和條件之間的關(guān)聯(lián)標(biāo)識(shí)4至癌癥5，6，7已經(jīng)鑒定出微生物和免疫機(jī)制，其影響例如用于治療心臟病的藥物的功效8或移植物抗宿主病期間的存活9。

人類微生物組的當(dāng)代研究也是基本的生物學(xué)和翻譯驚喜的來(lái)源，揭示了一系列令人信服的新發(fā)現(xiàn)和開(kāi)放式問(wèn)題。每個(gè)人似乎攜帶自己的，這主要是個(gè)人，套件的微生物菌株的10，11，它們?cè)谏脑缙讷@得的12，13，14，環(huán)境和群體之間差異15，16，并且可以持續(xù)數(shù)年17或經(jīng)歷相對(duì)快速過(guò)渡18。微生物多樣性在身體的不同生態(tài)位中表現(xiàn)出不同的表現(xiàn);例如，腸道中通常預(yù)期有更大的多樣性，但可能與女性生殖道中的生理狀態(tài)和不良事件的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。微生物組可能受到炎癥性腸病和糖尿病等疾病的干擾，但各種微生物組相關(guān)的健康狀態(tài)以及這些聯(lián)系的基礎(chǔ)仍未得到探索。在懷孕或病毒感染等過(guò)程中，微生物組的動(dòng)態(tài)程度如何?微生物組的哪些變化代表了健康變化的原因而不是影響?個(gè)性化微生物組的哪些分子元素可能對(duì)健康結(jié)果負(fù)責(zé)，他們?nèi)绾握虾途S持免疫系統(tǒng)和新陳代謝等生理過(guò)程?什么生態(tài)因素決定了微生物群移植的成功，為什么它們成功治療某些個(gè)體和病癥，而不是其他人?

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院人類微生物組項(xiàng)目是首批解決這些問(wèn)題的一部分的大規(guī)模舉措之一19(圖1)。在2007年推出20，該計(jì)劃的第一階段試圖確定是否有共同的元素，以“健康”微生物組，在沒(méi)有明顯的疾病。這兩個(gè)基準(zhǔn)成人人口的研究21，22，23具有特定疾病狀態(tài)的“示范”群體確定了全身微生物隸屬度和酶系譜的典型范圍(對(duì)于一些群體)，流行或特定菌株的代謝功能的組合，以及一些宿主因素(如種族)或確定這種變化的種族。識(shí)別壁龕生態(tài)狀態(tài)目標(biāo)人群如陰道的研究24，25，皮膚26，27，28，和腸29，30，31，32，33，在許多其他(https://www.hmpdacc.org/健康/ projectdemos.php)。該HMP(HMP1)的第一階段從而產(chǎn)生了豐富的社區(qū)資源：從大量分離物中，個(gè)人的微生物和社區(qū)的核苷酸序列，和群體(http://hmpdacc.org)34，35，36，37;協(xié)議來(lái)支持可再現(xiàn)的全身性微生物采樣和數(shù)據(jù)生成38，39，40;和用于微生物分析和流行病學(xué)計(jì)算方法41，42，43，44，45，46，47。

HMP1的主要發(fā)現(xiàn)之一是單獨(dú)的微生物組的分類組成通常與宿主表型沒(méi)有良好的相關(guān)性 - 這通過(guò)普遍的微生物分子功能或個(gè)性化的菌株特異性化妝21更好地預(yù)測(cè)。這一發(fā)現(xiàn)為HMP第二階段的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)，即綜合HMP(iHMP或HMP2)48，旨在探索宿主 - 微生物組間相互作用，包括免疫，新陳代謝和動(dòng)態(tài)分子活動(dòng)，以獲得更長(zhǎng)期的宿主 - 微生物相互作用的整體觀點(diǎn)。該多學(xué)科計(jì)劃旨在擴(kuò)大微生物組研究界可用的資源基礎(chǔ)，開(kāi)始在機(jī)械上解決宿主與微生物組之間的關(guān)系，并解決上述問(wèn)題。因此，鼓勵(lì)HMP2內(nèi)的疾病靶向項(xiàng)目使用多種互補(bǔ)方法，以縱向評(píng)估人類和微生物活動(dòng)的機(jī)制，并為未來(lái)的工作提供方案，數(shù)據(jù)和生物樣本。這些項(xiàng)目包括三項(xiàng)研究，這些研究遵循已知微生物組相互作用的條件下人類健康和疾病的動(dòng)態(tài)，從而直接解決重要的健康結(jié)果，同時(shí)也作為研究界廣泛關(guān)注的“典型”微生物組相關(guān)病癥的模型。這些包括懷孕和早產(chǎn)(PTB);炎癥性腸病(IBD);和影響前驅(qū)糖尿病患者的壓力源。這些研究現(xiàn)已達(dá)到完成的第一階段49，50，51，一起提供了豐富的信息和不僅微生物動(dòng)力學(xué)的見(jiàn)解，而且有關(guān)的人類宿主反應(yīng)和微生物的相互關(guān)系。

早產(chǎn)可能對(duì)新生兒造成破壞性后果，包括死亡和長(zhǎng)期殘疾。在美國(guó)，大約10%的分娩是早產(chǎn)52，而資源較低的國(guó)家的發(fā)病率更高。環(huán)境因素，包括女性生殖道的微生物組，是早產(chǎn)的重要原因。值得注意的是，這些因素對(duì)非洲裔女性的影響更大，她們也是PTB53的最高負(fù)擔(dān)。近幾十年來(lái)嬰兒死亡率已經(jīng)下降，但PTB的發(fā)病率沒(méi)有下降54，預(yù)測(cè)PTB個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)展已經(jīng)停滯。在懷孕期間，母體免疫系統(tǒng)維持親和抗炎效應(yīng)物的微妙平衡55，PTB的貢獻(xiàn)者包括母胎耐受性，血管疾病，壓力，宮頸機(jī)能不全，胎膜早破和羊膜腔內(nèi)感染56。微生物進(jìn)入子宮被認(rèn)為通過(guò)破壞母體免疫平衡，導(dǎo)致自發(fā)性早產(chǎn)，和/或通過(guò)釋放損害胎膜完整性的微生物產(chǎn)品(例如，膠原酶，蛋白酶或毒素)來(lái)沉淀PTB。導(dǎo)致膜57過(guò)早破裂。

多重微生物組研究：妊娠倡議(MOMS-PI)研究組，作為HMP2的一部分，對(duì)孕婦的微生物組進(jìn)行了表征，以評(píng)估其對(duì)PTB風(fēng)險(xiǎn)的影響(圖2))。該項(xiàng)目通過(guò)懷孕縱向追蹤了1,527名婦女，收集了206,437份標(biāo)本，包括產(chǎn)婦陰道，口腔，直腸，皮膚和鼻拭子，血液，尿液和嬰兒產(chǎn)品，以及嬰兒臍帶和臍帶血，胎糞和第一次糞便，口腔，皮膚和直腸拭子。這些樣本的子集經(jīng)歷了16S rRNA基因分類學(xué)分析，宏基因組和元變構(gòu)測(cè)序，細(xì)胞因子分析，脂質(zhì)組學(xué)分析和細(xì)菌基因組分析。MOMS-PI團(tuán)隊(duì)分析了來(lái)自597個(gè)懷孕的12,039個(gè)樣本，以調(diào)查微生物組的動(dòng)態(tài)及其在懷孕期間與宿主的相互作用，從而導(dǎo)致PTB50。

這些多學(xué)科研究確定了與足月妊娠相關(guān)的陰道微生物組的時(shí)間變化。經(jīng)常懷孕的婦女經(jīng)常懷孕，其陰道微生物組具有更大的生態(tài)復(fù)雜性，通常會(huì)在妊娠中期58年向更均質(zhì)的乳酸桿菌微生物組匯聚。有趣的是，這種趨勢(shì)在非洲血統(tǒng)的婦女中最為明顯，社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況較低。雖然整體MOMS-PI隊(duì)列在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)上是多樣化的，但大多數(shù)在妊娠不到37周時(shí)經(jīng)歷自發(fā)性PTB的女性都是非洲血統(tǒng)。MOMS-PI團(tuán)隊(duì)(http://vmc.vcu.edu/momspi)還確定了在妊娠少于37周時(shí)經(jīng)歷自發(fā)性早產(chǎn)的女性PTB風(fēng)險(xiǎn)較高的特征50。誰(shuí)去體驗(yàn)自然PTB婦女不太可能表現(xiàn)出由主導(dǎo)的陰道菌群卷曲乳桿菌，如以前在其他人群中報(bào)道的59，60，61，62，并更可能表現(xiàn)出幾個(gè)類群，包括增加的比例大量Sneathia amnii，Prevotella-相關(guān)的分支，一個(gè)毛螺類群稱為BVAB1和Saccharibacteria細(xì)菌稱為T(mén)M7-H1。值得注意的是，這些分類群也與低水平的維生素D63有關(guān)，這表明陰道微生物組可能介導(dǎo)PTB風(fēng)險(xiǎn)與維生素D缺乏之間的聯(lián)系64。PTB的特征也反映在宏基因組和元轉(zhuǎn)錄組學(xué)測(cè)量中，并且陰道促炎細(xì)胞因子(包括IL-1β，IL-6，MIP-1β和嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子-1)與PTB相關(guān)的分類群正相關(guān)。方便地進(jìn)行未來(lái)可能的干預(yù)，經(jīng)歷PTB的母親的陰道微生物組與妊娠早期的對(duì)照母親的陰道微生物組最不同，并且使用來(lái)自24周之前收集的樣品的陰道微生物組概況來(lái)預(yù)測(cè)PTB風(fēng)險(xiǎn)的初步模型是最敏感和特異的。懷孕

MOMS-PI研究小組確定了陰道微生物群，宿主反應(yīng)和妊娠結(jié)局之間的有趣關(guān)聯(lián)，這與至少在某些自發(fā)性PTB病例中從陰道上升的微生物的參與一致。作為必不可少的下一步，必須通過(guò)統(tǒng)一的大規(guī)模研究50充分探討種族和人口背景對(duì)懷孕期間陰道微生物組的影響與妊娠結(jié)局的關(guān)系。很明顯，PTB具有復(fù)雜的病因56。應(yīng)探索胎兒和母體遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)的相對(duì)貢獻(xiàn)，特別是與先天免疫系統(tǒng)的遺傳變異相關(guān)的貢獻(xiàn)。協(xié)調(diào)的大規(guī)模研究將允許使用陰道微生物組概況，遺傳和產(chǎn)前(胎兒)遺傳篩選的特征，細(xì)胞因子和代謝物等生物標(biāo)記物以及包括母體在內(nèi)的經(jīng)典風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記物的關(guān)鍵臨床特征，開(kāi)發(fā)針對(duì)特定種群的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估算法。年齡，體重指數(shù)，妊娠史(包括PTB病史)，宮頸長(zhǎng)度，壓力測(cè)量和其他環(huán)境暴露。通過(guò)添加來(lái)自微生物組的新數(shù)據(jù)，其他環(huán)境因素和多種輸入，新算法有望提高我們預(yù)測(cè)妊娠早期PTB風(fēng)險(xiǎn)的能力，

腸道微生物組和炎癥性腸病

腸道微生物組在胃腸疾病中的研究具有特別長(zhǎng)的和詳細(xì)的歷史，特別是在復(fù)雜的慢性病例如炎性腸病(IBD)中。IBD，包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，影響全世界數(shù)百萬(wàn)人，在過(guò)去50年或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)發(fā)病率增加，與西方化，城市化，飲食模式轉(zhuǎn)變，抗菌藥物暴露等多種因素相吻合，以及更多可能影響宿主的因素- 微生物體內(nèi)穩(wěn)態(tài)65。微生物組早已牽連IBD，作為潛在的致病或風(fēng)險(xiǎn)因子66，67，作為治療反應(yīng)的異質(zhì)性的解釋(即，一些個(gè)體對(duì)相對(duì)良性的氨基水楊酸鹽??或皮質(zhì)類固醇反應(yīng)良好，而其他人甚至在外科手術(shù)后仍然經(jīng)歷嚴(yán)重的炎癥)68，或作為治療干預(yù)的新點(diǎn)(例如，通過(guò)移植)糞便菌群的69，70)。雖然已經(jīng)使用超微結(jié)構(gòu)技術(shù)來(lái)鑒定功能上一致的微生物反應(yīng)，這有助于解釋腸道微生物組在疾病期間作為腸道促炎反饋環(huán)路的一部分的作用71，并且已經(jīng)證明一些微生物菌株是IBD特定的72，目前還沒(méi)有關(guān)于特定微生物，分子和免疫相互作用的綜合模型來(lái)解釋疾病的發(fā)病和動(dòng)態(tài)進(jìn)展。

因此，為了更好地表征疾病期間宿主 - 微生物體失調(diào)的機(jī)制，炎癥性腸病多組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(IBDMDB)項(xiàng)目在一年的過(guò)程中跟蹤來(lái)自五個(gè)臨床中心的132個(gè)人，作為HMP2的一部分(圖3)。通過(guò)分析1,785個(gè)糞便樣品(自我收集并每?jī)芍芡ㄟ^(guò)郵件發(fā)送)，651個(gè)腸道活組織檢查(在基線時(shí)通過(guò)結(jié)腸鏡收集)和529個(gè)季度血液樣品來(lái)產(chǎn)生微生物和宿主活性的綜合縱向分子譜。從相同的樣本集，包括糞便宏基因組中產(chǎn)生可能的，多個(gè)分子概況的程度，metatranscriptomes73，metaproteomes，viromes，代謝組74，75，宿主外顯子組，表觀基因組，轉(zhuǎn)錄組和血清學(xué)特征等，允許在多種類型的宿主和微生物分子和臨床活動(dòng)中觀察到隨時(shí)間的同時(shí)變化。從研究的方案和結(jié)果，關(guān)于其基礎(chǔ)設(shè)施的進(jìn)一步的信息，以及包括原始和處理76，77種數(shù)據(jù)產(chǎn)品都可以通過(guò)IBDMDB數(shù)據(jù)門(mén)戶(http://ibdmdb.org)中，從HMP2數(shù)據(jù)協(xié)調(diào)中心(DCC;HTTP ：//ihmpdcc.org)，以及隨附的手稿49。

這種獨(dú)特的研究設(shè)計(jì)使IBDMDB能夠在疾病過(guò)程中識(shí)別微生物組和宿主免疫反應(yīng)的各種差異。事實(shí)上，這些動(dòng)態(tài)變化較均為臨床表型間的橫截面的差異，這已經(jīng)被強(qiáng)調(diào)由先前的研究大得多大小67，71，78，79。這部分是由于該隊(duì)列的前瞻性質(zhì)，其在疾病的活動(dòng)期和靜止期招募克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎患者，表明IBD患者的微生物組成常?；謴?fù)到更像對(duì)照的“基線”疾病不活躍時(shí)的配置。通過(guò)鑒定與基線最不同的腸道微生物構(gòu)型 - 無(wú)論特定疾病狀態(tài)如何 - 該研究定義了一種失調(diào)分?jǐn)?shù)，該分?jǐn)?shù)稱為高度不同的微生物組合物，其具有與整體炎癥反應(yīng)共同的許多特征(例如，對(duì)氧化的耐受性)。強(qiáng)調(diào))。然而，這種生態(tài)失調(diào)并非微生物對(duì)炎癥的反應(yīng)所獨(dú)有，并且與其他宿主和生化改變有關(guān)，指出管理IBD系統(tǒng)失調(diào)的新潛在方向。這些包括酰基肉堿池和膽汁酸的大的變化，增加的血清抗體水平和幾種微生物物種的轉(zhuǎn)錄改變。來(lái)自活組織檢查的同時(shí)轉(zhuǎn)錄組學(xué)和16S擴(kuò)增子粘膜群落分析也確定了可能能夠塑造微生物群落的潛在宿主因子，特別是幾種趨化因子，突出這些因素在疾病活動(dòng)期間參與可能失調(diào)的相互作用。49。

該研究的縱向多組學(xué)特征進(jìn)一步使研究人員能夠表征疾病期間宿主 - 微生物組相互作用的穩(wěn)定性和動(dòng)態(tài)，特別強(qiáng)調(diào)了IBD參與者的社區(qū)狀態(tài)和免疫反應(yīng)明顯不如對(duì)照健康個(gè)體的穩(wěn)定性。在許多情況下，IBD參與者的微生物組在僅數(shù)周的過(guò)程中完全改變(測(cè)量為與來(lái)自相同受試者的早期樣品的最大Bray-Curtis不相似性)，而在沒(méi)有IBD的個(gè)體中這種轉(zhuǎn)變是罕見(jiàn)的。從一個(gè)時(shí)間點(diǎn)到下一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的這些大規(guī)模轉(zhuǎn)變的主要微生物貢獻(xiàn)很大程度上反映了在生態(tài)失調(diào)中觀察到的差異，并且這些變化經(jīng)常標(biāo)志著進(jìn)入或退出生態(tài)失調(diào)期。最后，該研究的長(zhǎng)期，互補(bǔ)分子測(cè)量使得在IBD期間構(gòu)建了超過(guò)2,900個(gè)顯著的宿主和微生物細(xì)胞和分子相互作用物的網(wǎng)絡(luò)，范圍從特定的微生物類群到人類轉(zhuǎn)錄物和小分子代謝物。這個(gè)機(jī)械協(xié)會(huì)網(wǎng)絡(luò)確定了幾個(gè)關(guān)鍵組成部分，這些組成部分是IBD中發(fā)現(xiàn)的變化的核心，突出了辛酰肉堿，幾種脂類和短鏈脂肪酸，分類群Faecalibacterium，Subdoligranulum，Roseburia，Alistipes和Escherichia，其中一些處于宏基因組和元轉(zhuǎn)錄水平，并且是白細(xì)胞介素的宿主調(diào)節(jié)因子49。諸如此類的機(jī)械關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)可以提供解開(kāi)導(dǎo)致IBD和其他系統(tǒng)性微生物組相關(guān)免疫疾病中的慢性炎癥的復(fù)雜相互作用系統(tǒng)的關(guān)鍵。