DNA片段的重復在人類基因組中是常見的。已經(jīng)提出重復作為進化機制，但它們也可以與人類疾病相關聯(lián)。來自馬克斯普朗克分子遺傳學研究所和Charité - UniversitätsmedizinBurlin的科學家們現(xiàn)已證明，根據(jù)它們在基因組中的位置，重復可以導致形成稱為拓撲相關結(jié)構(gòu)域(TAD)的新功能單元。在自然雜志上研究人員描述了不同大小的DNA片段的重復是如何產(chǎn)生新的TAD以及重復基因如何獲得新功能的。該機制代表了新基因功能在進化過程中如何產(chǎn)生的可能機制，并且對人類基因突變的解釋具有深遠的意義。

拓撲相關結(jié)構(gòu)域(或簡稱TAD)是基因組中的空間分離區(qū)域。它們是DNA片段，平均長度為100萬堿基對，含有一個或多個基因及其調(diào)控元件，稱為增強子。后者控制基因打開或關閉的時間和細胞。TAD通過邊界元素彼此分開，使得一個TAD中的基因活性獨立于相鄰TAD中的基因活性。

通過研究SOX9基因區(qū)域中各種大小的重復，馬克斯普朗克分子遺傳學研究組發(fā)展和疾病的科學家發(fā)現(xiàn)了以前未知的TAD功能。SOX9基因負責轉(zhuǎn)錄因子的表達，該轉(zhuǎn)錄因子在骨骼和男性性發(fā)育中具有重要功能。通過分析基因組的三維結(jié)構(gòu)，研究人員能夠證明兩個大的TAD位于SOX9區(qū)域。其中一個含有SOX9基因及其調(diào)控元件; 另一個包含兩個基因，KCNJ2和KCNJ16，兩個鉀通道及其調(diào)節(jié)元件。

各種類型的重復

SOX9基因區(qū)域的重復可導致截然不同的臨床圖片。為了理解這些差異，研究人員研究了三個重復，其中包括SOX9基因的調(diào)控元件以及不同長度的其他DNA片段。

所檢查的第一個重復導致人類從女性到男性的性別逆轉(zhuǎn)。盡管擁有兩條X染色體，但受影響的個體在形態(tài)上是男性?？茖W家表明，這種重復只會影響SOX9 TAD中發(fā)生的DNA和調(diào)控元件。然而，令人驚訝的是，包括該區(qū)域但延伸至鄰近基因KCNJ2和KCNJ16并因此包含相鄰TAD的切片的較大重復對性別確定沒有臨床影響。相比之下，甚至更大的重復，不僅包括SOX9區(qū)域中的非編碼DNA，還包括鄰近的KCNJ2基因，導致庫克斯綜合征，這是一種遺傳性的手腳異常，其特征是沒有指甲和縮短的手指和腳趾。

TAD內(nèi)和TAD間重復

“我們必須區(qū)分TAD內(nèi)部和TAD間重復，具體取決于它們的位置，”開展這項工作的研究小組負責人Stefan Mundlos說。“在性別逆轉(zhuǎn)的情況下，TAD內(nèi)的調(diào)節(jié)元件(TAD內(nèi))是重復的，并且效果仍然局限于TAD。因此，只有TAD中的基因被錯誤調(diào)節(jié)，這意味著它被激活過多或者在SOX9基因的情況下，基因的活性增加，導致男性性別的發(fā)展，即使受影響的個體是遺傳上的女性。

由于TAD在功能上彼此分離，因此TAD內(nèi)重復僅影響一個TAD并且對相鄰TAD沒有影響。相反，在TAD間重復的情況下，不僅SOX9區(qū)域的調(diào)節(jié)元件是重復的，而且兩個TAD之間的邊界也是重復的。重復邊界定義了新的TAD(稱為neo-TAD)，其包括基因組的重復區(qū)域并將其與基因組的其余部分隔離。

“新TAD的影響取決于它所包含的基因組中的哪些元素，”蒙德洛斯說。“如果neo-TAD僅包含調(diào)控元件但沒有基因，則它對生物體沒有影響。相鄰基因通過TAD邊界與調(diào)節(jié)元件屏蔽并保持不受影響。但是，如果neo-TAD包含兩個調(diào)控元件和來自鄰近TAD的基因，后者可受新TAD內(nèi)的調(diào)節(jié)元件(增強子)調(diào)節(jié)，導致基因錯誤表達，其可能引發(fā)異常或疾病。

TAD與基因和調(diào)控元件重復

這正是研究人員研究的第三次重復的情況，這引發(fā)了Cooks綜合癥。新的TAD不僅包含SOX9基因的調(diào)控元件，還包含KCNJ2基因的拷貝。然后，neo-TAD中的KCNJ2基因受SOX9基因的調(diào)節(jié)元件調(diào)節(jié)。結(jié)果，它在發(fā)育期間在錯誤的時間和錯誤的組織中被激活，引起與該綜合征相關的異常。

通過將TAD結(jié)構(gòu)納入遺傳改變的解釋，科學家可以比以前更準確地預測突變的影響。這涉及例如導致遺傳性疾病的重復以及癌細胞的改變，其中通常發(fā)生重復。

重復是進化的驅(qū)動力之一。基因的重復使得拷貝可以從原始基因開發(fā)出新的和不同的特性，其原始基因不受該過程的影響。通過在neo-TAD中實現(xiàn)調(diào)控元件和基因的新組合，重復可以代表新基因功能出現(xiàn)的進化機制。