研究人員利用人工智能技術(shù)證明，所謂的“垃圾”DNA突變可導(dǎo)致自閉癥。該研究于5月27日在Nature Genetics上發(fā)表，是第一個(gè)將此類突變與神經(jīng)發(fā)育狀況聯(lián)系起來(lái)的研究。

該研究由Olga Troyanskaya與Robert Darnell合作領(lǐng)導(dǎo)。Troyanskaya是紐約市Flatiron研究所計(jì)算生物學(xué)中心(CCB)的基因組學(xué)副主任，也是普林斯頓大學(xué)的計(jì)算機(jī)科學(xué)教授。Darnell是洛克菲勒大學(xué)的Robert和Harriet Heilbrunn癌癥生物學(xué)教授，也是Howard Hughes醫(yī)學(xué)研究所的研究員。

他們的團(tuán)隊(duì)使用機(jī)器學(xué)習(xí)來(lái)分析1,790名自閉癥患者及其未受影響的父母和兄弟姐妹的全基因組。這些人沒有自閉癥的家族史，這意味著他們病情的遺傳原因可能是自發(fā)突變而不是遺傳突變。

該分析預(yù)測(cè)了基因組部分中不編碼蛋白質(zhì)的遺傳突變的分枝，這些區(qū)域經(jīng)常被誤認(rèn)為是“垃圾”DNA。與非編碼突變相關(guān)的自閉癥病例的數(shù)量與禁用基因功能的蛋白質(zhì)編碼突變相關(guān)的病例數(shù)相當(dāng)。

Troyanskaya說(shuō)，這項(xiàng)工作的意義超越了自閉癥。“這是第一次明確證實(shí)非遺傳性非編碼突變導(dǎo)致任何復(fù)雜的人類疾病或病癥。”

研究報(bào)告的共同作者，CCB和普林斯頓的Jian Zhou說(shuō)，科學(xué)家可以應(yīng)用新研究中使用的相同技術(shù)來(lái)探索非編碼突變?cè)诎┌Y和心臟病等疾病中的作用。“這使人們對(duì)不僅是自閉癥，而且還有許多人類疾病的原因有了新的認(rèn)識(shí)。”

只有1%到2%的人類基因組由編碼制造蛋白質(zhì)藍(lán)圖的基因組成。這些蛋白質(zhì)在我們的身體中執(zhí)行任務(wù)，例如調(diào)節(jié)血糖水平，對(duì)抗感染和在細(xì)胞之間發(fā)送通信。然而，我們基因組的另外98%不是基因死重。非編碼區(qū)有助于調(diào)節(jié)基因何時(shí)何地產(chǎn)生蛋白質(zhì)。

在沒有自閉癥家族史的個(gè)體中，蛋白質(zhì)編碼區(qū)域的突變占自閉癥病例的最多30%。證據(jù)表明，引起自閉癥的突變也必須發(fā)生在基因組的其他地方。

揭示哪些非編碼突變可能導(dǎo)致自閉癥是棘手的。單個(gè)個(gè)體可能具有數(shù)十個(gè)非編碼突變，其中大多數(shù)是個(gè)體獨(dú)有的。這使得識(shí)別受影響人群中常見突變的傳統(tǒng)方法無(wú)法實(shí)現(xiàn)。

Troyanskaya和她的同事采取了新的方法。他們訓(xùn)練機(jī)器學(xué)習(xí)模型來(lái)預(yù)測(cè)給定序列如何影響基因表達(dá)。

這是對(duì)我們?cè)诖朔治鲋幸氲幕蜓芯康乃伎嫁D(zhuǎn)變。除了研究大群個(gè)體共享基因突變的科學(xué)家之外，我們?cè)谶@里應(yīng)用了一套智能，復(fù)雜的工具，告訴我們?nèi)魏翁囟ǖ耐蛔儗?huì)發(fā)生什么，甚至是那些罕見或以前從未觀察到的突變。

Chandra Theesfeld，普林斯頓Troyanskaya實(shí)驗(yàn)室的研究科學(xué)家

這些四人組既往沒有自閉癥的家族史，這意味著非遺傳性突變可能是受影響兒童病情的原因。(這種突變?cè)诰雍吐鸭?xì)胞以及胚胎中自發(fā)發(fā)生。)研究人員通過(guò)將機(jī)器學(xué)習(xí)模型應(yīng)用于稱為Simons Simplex Collection的遺傳數(shù)據(jù)寶庫(kù)來(lái)研究自閉癥的遺傳基礎(chǔ)。Flatiron Institute的母公司Simons Foundation制作并維護(hù)了存儲(chǔ)庫(kù)。Simons Simplex Collection包含由自閉癥兒童，未受影響的兄弟姐妹及其未受影響的父母組成的近2,000個(gè)“四重奏”的全基因組。

研究人員使用他們的模型預(yù)測(cè)每個(gè)自閉癥兒童的非遺傳性非編碼突變的影響。然后，他們將這些預(yù)測(cè)與孩子未受影響的兄弟姐妹中相同的，未突變的鏈的影響進(jìn)行了比較。

“Simons Simplex Collection的設(shè)計(jì)使我們能夠進(jìn)行這項(xiàng)研究，”周說(shuō)。“未受影響的兄弟姐妹是一個(gè)內(nèi)置的控制。”

分析顯示，許多自閉癥兒童的非編碼突變改變了基因調(diào)控。此外，結(jié)果表明突變影響了大腦中的基因表達(dá)和已經(jīng)與自閉癥相關(guān)的基因，例如那些負(fù)責(zé)神經(jīng)元遷移和發(fā)育的基因。“這與自閉癥最有可能在大腦中的表現(xiàn)形成一致，”該研究的共同作者，CCB研究科學(xué)家Christopher Park說(shuō)。“這不僅僅是突變發(fā)生的數(shù)量，而是發(fā)生了什么樣的突變。”

研究人員在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中測(cè)試了一些非編碼突變的影響。他們將自閉癥兒童中發(fā)現(xiàn)的預(yù)測(cè)高影響突變插入到細(xì)胞中，并觀察到基因表達(dá)的變化。這些變化肯定了模型的預(yù)測(cè)。

Troyanskaya說(shuō)她和她的同事將繼續(xù)改進(jìn)和擴(kuò)展他們的方法。最終，她希望這項(xiàng)工作能夠改善遺傳數(shù)據(jù)如何用于診斷和治療疾病和疾病。

現(xiàn)在，98%的基因組通常被扔掉了。我們的工作可以讓你思考98%我們能做些什么。“

Olga Troyanskaya