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      眼中的牙齒采取黃斑變性的遺傳學(xué)的不眨眼的觀點(diǎn)
      
			
      
				2019-05-14 16:41:18
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      如果你長時間凝視盤子，菜也會凝視你。在這種情況下，這道菜含有培養(yǎng)的視網(wǎng)膜細(xì)胞，這可以讓我們看到急性黃斑變性(AMD)的遺傳深度，揭示我們可能害怕和厭惡的變種，但我們必須達(dá)到這個目的。
      

      眼中的牙齒采取黃斑變性的遺傳學(xué)的不眨眼的觀點(diǎn)
      

      加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校(UCSD)的研究人員利用眼中模型揭示了影響VEGFA基因表達(dá)的特定遺傳變異的重要性。該基因的產(chǎn)物VEGFA蛋白已知用于支持新血管生長 - 這一過程在AMD中出現(xiàn)問題。
      

      當(dāng)存在基因變體時，VEGFA蛋白的量減少，直接導(dǎo)致AMD，這是65歲以上人群中視力喪失的最常見原因之一。
      

      雖然AMD的確切原因尚不清楚，但已確定AMD的家族病史會增加患者的風(fēng)險。為進(jìn)一步證實(shí)這種遺傳性和可能的??遺傳聯(lián)系，加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員決定尋找因果變異。他們選擇深入研究在實(shí)驗(yàn)室中重現(xiàn)的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞。
      

      該誘餌模型由誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞(iPSC)產(chǎn)生。研究人員首先從六個人那里獲得了皮膚樣本，然后將皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)換為iPSC作為中介。與所有干細(xì)胞一樣，iPSC既可以自我更新，也可以產(chǎn)生更多的iPSC，并可以分化為特殊的細(xì)胞類型。通過正確的分子和生長因子混合物，研究人員特別誘導(dǎo)iPSCs成為視網(wǎng)膜細(xì)胞。由此產(chǎn)生的眼睛模型具有類似于天然視網(wǎng)膜細(xì)胞的生理和分子特征，包括多邊形和色素沉著。
      

      這項(xiàng)工作的細(xì)節(jié)出現(xiàn)在5月9日的干細(xì)胞報告雜志上，題為“ 人類iPSC衍生的視網(wǎng)膜色素上皮：在AMD風(fēng)險基因位點(diǎn)優(yōu)先和功能表征因果變異的模型系統(tǒng)。”這篇文章描述了一種潛在的機(jī)制。這是VEGFA基因座與AMD結(jié)合的基礎(chǔ)。
      

      “當(dāng)我們尋找AMD的遺傳原因時，我們沒有開始使用VEGFA基因，”資深作者Kelly A. Frazer博士說，他是兒科學(xué)教授，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院基因組醫(yī)學(xué)研究所所長。“但我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，只有六個人的樣本，這種遺傳變異顯然是一個因果因素。”
      

      Frazer及其同事從視網(wǎng)膜模型中收集了分子數(shù)據(jù)，包括RNA轉(zhuǎn)錄本和表觀遺傳信息。他們將這些新數(shù)據(jù)與來自18名成人和非AMD成年人的補(bǔ)充公布數(shù)據(jù)相結(jié)合。
      

      “我們生成了RNA-seq，ATAC-seq和H3K27ac ChIP-seq數(shù)據(jù)，并觀察到基因表達(dá)的高度相似性和iPSC-RPE與人胎兒RPE之間豐富的轉(zhuǎn)錄因子基序譜，”該文章的作者指出。“我們通過整合來自iPSC-RPE，成人視網(wǎng)膜和成人RPE的分子數(shù)據(jù)進(jìn)行了AMD風(fēng)險基因座的精細(xì)定位，其鑒定了rs943080作為VEGFA可能的致病變體。我們顯示rs943080與遠(yuǎn)端ATAC-seq峰的染色質(zhì)可及性改變，VEGFA的整體基因表達(dá)降低以及非編碼轉(zhuǎn)錄物的等位基因特異性表達(dá)有關(guān)。
      

      AMD涉及構(gòu)成黃斑的細(xì)胞的緩慢分解，黃斑是視網(wǎng)膜的一部分，視網(wǎng)膜是眼睛后部向大腦發(fā)送信息的區(qū)域。AMD最常見的治療方法是注射一種抑制VEGF的藥物。該療法阻止新血管的形成和異常血管的滲漏。
      

      “由于目前的AMD療法通過抑制VEGF起作用，我們知道VEGF參與了AMD，”Frazer實(shí)驗(yàn)室研究員，該研究的共同作者之一Agnieszka D'Antonio-Chronowska博士指出。“但我們感到驚訝的是，因果變異導(dǎo)致AMD發(fā)病前VEGFA表達(dá)下降，這一發(fā)現(xiàn)可能與使用抗VEGF療法治療AMD有關(guān)。”
      
			

			
        
      
			
      
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