威斯康星大學麥迪遜分校的研究人員使用一種旨在克服由常見類型的遺傳缺陷形成的障礙的分子，在弗里德賴希的共濟失調(diào) - 一種罕見但致命的疾病 - 在實驗室培養(yǎng)皿和動物中的新型分子治療方面取得了進展。與至少40種其他遺傳性疾病一樣，弗里德賴希是由一系列重復DNA引起的，這些DNA可以防止蛋白質(zhì)正確形成。

重復序列可包含數(shù)百個相同的短序列DNA(如GAAGAAGAAGAA ...)。在包括Friedreich's在內(nèi)的一些疾病中，重復序列成為解碼基因并開始制造細胞所需蛋白質(zhì)的細胞機器的障礙。在其他疾病中，例如亨廷頓氏癥的神經(jīng)系統(tǒng)病癥，重復可導致過量的蛋白質(zhì)，其本身可能變得有毒。

本周在“科學”雜志上發(fā)表的研究報告中，UW-Madison的生物化學和基因組學教授Aseem Ansari及其同事表示，他們的“分子假體”可以幫助細胞機器克服弗里德賴希共濟失調(diào)中重復序列帶來的封鎖。

假體的一個組成部分定位重復，然后第二個組件幫助細胞機械士兵通過重復以正確解碼基因。

安薩里說，弗里德賴希出現(xiàn)在一個美國人中只有5萬人，但這是致命的，無法忍受的。“這些孩子在一種稱為frataxin的蛋白質(zhì)的基因中積累重復序列，線粒體是細胞的強者，需要處理能量。沒有frataxin，使用最多能量的組織首先受到傷害：大腦，心臟和胰腺。”

早在5歲時，運動受損“因為大腦沒有所需的能量，也會累積DNA損傷，”安薩里說，他與威斯康辛大學麥迪遜分校的威斯康星州基因組中心聯(lián)合任命。“弗里德賴希的大多數(shù)年輕人患有嚴重的心臟問題并且坐在輪椅上，但這種疾病非常罕見，很少有制藥公司投資。”

在安薩里集團，Graham Erwin，Matthew Grieshop和Asfa Ali組建了一個團隊，設(shè)計并創(chuàng)建了原型分子，并與UW-Madison，諾華制藥公司和印度領(lǐng)先的醫(yī)療中心的同事精心協(xié)作。

在科學刊物上休息2種實驗：

在來自20多位弗里德賴希病人的細胞系的研究中，分子假體恢復了frataxin蛋白的表達。

在含有攜帶約310 GAA重復的移植人細胞的小鼠中，假體使信號蛋白的表達恢復至接近正常。

被測試的分子被設(shè)計用于輔助在混淆重復中讀取或“轉(zhuǎn)錄”DNA的酶。一旦它到達另一側(cè)，這種叫做RNA聚合酶的酶就可以讀取該基因并制造RNA，從而編碼frataxin，這是弗里德賴希共濟失調(diào)中缺乏的蛋白質(zhì)。

新分子的一部分是“我們設(shè)計用于在患者基因組中定位問題的方向發(fā)現(xiàn)者”，Ansari說。一旦發(fā)現(xiàn)麻煩的重復，“第二個組成部分帶來幫助RNA聚合酶通過重復序列的機制，并制作正確的轉(zhuǎn)錄本，隨后產(chǎn)生功能性蛋白質(zhì)。”

Ansari說，了解frataxin的作用以及重復如何阻止其合成開始于對酵母細胞和果蠅的研究。“在那些簡單的生物體中，科學家們確切地弄清楚重復區(qū)域正在做什么，并且相同的原理在人類細胞中發(fā)揮作用。沒有這種理解，我們就無法設(shè)計我們的分子，這凸顯了研究生物學的必要性。在各個層面。“

安薩里說，雖然生物化學很復雜，但忽略重復的概念并非如此。“如果我們將讀取DNA的酶與沿著DNA軌道移動的引擎進行比較，重復可能會使其停止冷卻，使其向前跳過太遠，或者將其堵塞在”開啟“位置，這樣它就會產(chǎn)生毒性蛋白質(zhì)的量。“

本周在“科學”雜志上發(fā)表的新結(jié)果表明，“我們已經(jīng)找到了如何在不做任何其他事情的情況下打開被忽略的基因部分，”安薩里說。

安薩里警告稱，即使患者和家屬渴望治愈，也可能需要幾年時間才開始進行藥物檢測。

安薩里一直試圖在威斯康星大學麥迪遜分校重建大約15年，他在2004年取得了初步成功，當時他的團隊設(shè)計了“雙頭”分子，其“DNA閱讀頭”將分子送到特定位置。一個人的基因組，以及一個“對接頭”，它將停靠一臺蜂窩機器，迫使基因在那個位置被正確讀取。

然后，安薩里說，研究人員發(fā)現(xiàn)，這種分子在漂浮在DNA海洋中時“分散注意力”，未能將數(shù)百個“外觀相似”的網(wǎng)站與其實際目標區(qū)分開來。

到2013年，資金已經(jīng)枯竭，只有WM Keck基金會的撥款才能讓Ansari繼續(xù)尋找重復報告。

雖然許多治療弗里德賴希的努力正在篩查數(shù)百萬種藥物，但“我們正在深入了解這個問題，”安薩里說。“一旦我們理解為什么酶被阻斷，我們就合理地設(shè)計了七種分子來幫助酶通過阻塞。”

威斯康星州校友研究基金會已就該發(fā)現(xiàn)申請了兩項專利，Ansari認為該專利可以更廣泛地應(yīng)用。“隨著人類基因組測序的最新進展，人們已經(jīng)認識到40多種疾病是由微衛(wèi)星重復引起的，”安薩里說，包括導致發(fā)育困難的脆弱X和某些類型的肌營養(yǎng)不良癥。

“現(xiàn)在我們開始明白如何化解這些重復，”他說，“我們認為這是一種通用的解決方案，一種分子工程原理。我們會對基因組進行測序并找出問題所在，并為此制定一個分子。個性化。這是一種新的精準定制的個性化醫(yī)療之路。“