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      放大蛋白質(zhì)以防止腎結(jié)石
      
			
      
				2019-05-07 14:10:14
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      研究人員已經(jīng)應(yīng)用諾貝爾獎(jiǎng)獲得的顯微鏡技術(shù)來(lái)揭示可能導(dǎo)致腎結(jié)石新治療的離子通道結(jié)構(gòu)。在最近發(fā)表在“自然結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)”雜志上的一項(xiàng)研究中，研究人員揭示了這種蛋白質(zhì)的原子級(jí)細(xì)節(jié)，這種細(xì)胞可以作為鈣通過(guò)腎細(xì)胞膜的通道。
      

      放大蛋白質(zhì)以防止腎結(jié)石
      

      大約80%的腎結(jié)石由鈣鹽組成。他們通過(guò)非常痛苦，并且根據(jù)大小和位置可能需要手術(shù)去除?？缭侥I細(xì)胞膜的離子通道有助于在尿液形成腎結(jié)石之前重新吸收尿液中的鈣。這項(xiàng)新研究首次以封閉形式顯示了基本腎鈣通道的分子細(xì)節(jié)，稱為TRPV5。該研究還揭示了抑制劑分子如何附著和封閉通道，使鈣在尿液中滯留，從而形成腎結(jié)石。
      

      “現(xiàn)在我們知道蛋白質(zhì)在其抑制狀態(tài)下的樣子，可以制造藥物，目的是調(diào)節(jié)TRPV5活性，并可能直接治療腎結(jié)石，”第一作者Taylor Hughes說(shuō)，他是Case Western藥理學(xué)系的博士候選人預(yù)約大學(xué)醫(yī)學(xué)院。
      

      在這項(xiàng)新研究中，Hughes及其同事使用了一種名為冷凍電子顯微鏡的技術(shù) - 它獲得了2017年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng) - 以觀察與其抑制劑分子益康唑相連的兔TRPV5。冷凍電子顯微鏡使研究人員能夠放大并查看原子細(xì)節(jié)中的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。從新的有利位置，他們可以識(shí)別不同的蛋白質(zhì)區(qū)域，包括穿過(guò)腎細(xì)胞膜的部分，以及像益康唑這樣的分子的附著位點(diǎn)。
      

      “當(dāng)進(jìn)行低溫電子顯微鏡檢查時(shí)，我們會(huì)在我們的冷凍蛋白質(zhì)上拍攝電子，它可以讓我們拍攝單個(gè)蛋白質(zhì)分子。通過(guò)這些圖片和先進(jìn)的計(jì)算機(jī)軟件，我們可以創(chuàng)建這些分子的3D模型。這些3D模型具有可能是如此精確，以至于我們可以真正看到構(gòu)成蛋白質(zhì)的原子，“休斯解釋道。
      

      3D模型幫助研究人員預(yù)測(cè)TRPV5首次如何打開和關(guān)閉。“為了理解蛋白質(zhì)是如何運(yùn)動(dòng)的，我們需要多種結(jié)構(gòu)來(lái)相互比較，”休斯說(shuō)。“通過(guò)比較我們的抑制劑結(jié)合結(jié)構(gòu)與先前發(fā)表的無(wú)抑制劑解決的TRPV6結(jié)構(gòu)，我們能夠得出關(guān)于作用機(jī)制的結(jié)論.TRPV5和TRPV6是蛋白質(zhì)相同亞家族的一部分，在序列和結(jié)構(gòu)上非常相似“。這項(xiàng)新研究建立在羅格斯新澤西醫(yī)學(xué)院的Tibor Rohacs醫(yī)學(xué)博士和西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的Marta Filizola博士的計(jì)算基礎(chǔ)上。
      

      研究人員在12英尺高的冷凍電子顯微鏡下觀察了TRPV5-益康唑復(fù)合物，該顯微鏡位于加州大學(xué)洛杉磯分校加利福尼亞納米系統(tǒng)研究所的納米機(jī)械電子成像中心。該研究的資深作者Vera Moiseenkova-Bell博士作為西部/中西部聯(lián)盟的成員，可獲得美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院支持的高分辨率低溫電子顯微鏡。該研究還匯集了凱斯西儲(chǔ)大學(xué)，加州大學(xué)洛杉磯分校，羅格斯大學(xué)，西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院和輝瑞公司的其他研究人員。Moiseenkova-Bell是西奈山大學(xué)的學(xué)者，曾任凱斯西儲(chǔ)大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)副教授。
      

      “該出版物是第一次解決TRPV5的結(jié)構(gòu)?，F(xiàn)在，六個(gè)TRPV亞家族成員中的四個(gè)的結(jié)構(gòu)可以接近原子分辨率進(jìn)行進(jìn)一步的科學(xué)研究，”Hughes說(shuō)。據(jù)研究人員稱，未來(lái)的研究可能包括靶向治療，以調(diào)節(jié)患有腎結(jié)石的人的蛋白質(zhì)通道。
      
			

			
        
      
			
      
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