這是每個(gè)癌癥患者心中的問(wèn)題：我有多久了?基因組學(xué)家邁克爾斯奈德希望他有答案。目前，所有醫(yī)生都可以做的是將具有相似癌癥的腫塊患者分成大組，并猜測(cè)他們將與該組中的其他患者具有相同的藥物反應(yīng)或預(yù)后。但他們將人分配給這些群體的方法粗略且不完善，并且通?；谌搜矍蚴占臄?shù)據(jù)。

斯坦福大學(xué)基因組學(xué)和個(gè)性化醫(yī)學(xué)中心主任斯奈德說(shuō)：“當(dāng)病理學(xué)家閱讀圖像時(shí)，只有百分之六十的時(shí)間是他們同意的。”2013年，他和當(dāng)時(shí)的研究生Kun-Hsing Yu想知道人工智能能否提供更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)。

Yu將組織學(xué)圖像輸入機(jī)器學(xué)習(xí)算法，連同病理學(xué)家確定的診斷，訓(xùn)練它以區(qū)分肺癌和正常組織，以及兩種不同類(lèi)型的肺癌相互之間。然后，他為這些幻燈片提供了生存數(shù)據(jù)，讓系統(tǒng)了解這些信息與圖像的關(guān)系。最后，他在新的幻燈片中添加了該模型以前從未見(jiàn)過(guò)的內(nèi)容，并詢(xún)問(wèn)了所有重要的長(zhǎng)壽問(wèn)題。

當(dāng)病理學(xué)家閱讀圖像時(shí)，只有百分之六十的時(shí)間他們同意。

- 斯坦福大學(xué)邁克爾斯奈德

計(jì)算機(jī)可以預(yù)測(cè)哪些人的生存時(shí)間比這些特定癌癥的平均生存時(shí)間更短或更長(zhǎng) - 病理學(xué)家很難做到這一點(diǎn)。1“它的效果非常好，”Yu說(shuō)，現(xiàn)在是哈佛醫(yī)學(xué)院的講師。

但斯奈德和俞認(rèn)為他們可以做得更多。斯奈德的實(shí)驗(yàn)室也在研究，所以他們決定不僅為幻燈片提供計(jì)算機(jī)，還提供腫瘤轉(zhuǎn)錄組。通過(guò)這些數(shù)據(jù)的組合，該模型預(yù)測(cè)患者的生存率甚至優(yōu)于單獨(dú)的圖像或轉(zhuǎn)錄組，準(zhǔn)確率超過(guò)80%。2今天，病理學(xué)家通常根據(jù)組織顯微照片的視覺(jué)評(píng)估做出生存預(yù)測(cè)，從中評(píng)估腫瘤的階段 - 腫瘤的大小和范圍 - 等級(jí)，以及它進(jìn)一步生長(zhǎng)和擴(kuò)散的可能性。但病理學(xué)家并不總是同意，腫瘤分級(jí)并不總能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)生存。

Snyder和Yu并不是唯一一位認(rèn)識(shí)到人工智能能夠分析癌癥相關(guān)數(shù)據(jù)集的能力的研究人員，這些數(shù)據(jù)集是關(guān)于圖像，一些人，以及最近兩者的結(jié)合。盡管這些工具在到達(dá)診所之前還有很長(zhǎng)的路要走，但AI方法可以快速準(zhǔn)確診斷，預(yù)測(cè)哪種治療方法最適合哪些患者，甚至可以預(yù)測(cè)生存率。

目前，其中一些應(yīng)用仍然是“科幻小說(shuō)”，倫敦癌癥研究所的計(jì)算生物學(xué)家Andrea Sottoriva說(shuō)，他正致力于人工智能預(yù)測(cè)癌癥進(jìn)展并選擇合適的藥物治療特定腫瘤。“我們的目標(biāo)是改變這一點(diǎn)。”

INPUT：圖像，輸出：診斷

在癌癥進(jìn)展過(guò)度之前尋找和治療癌癥可能是提高生存率的關(guān)鍵。例如，在宮頸癌方面，早期檢測(cè)可使五年生存率超過(guò)90%。醫(yī)生可以在子宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)的前四毫米處煎炸，冷凍或切除癌前細(xì)胞，這是宮頸周?chē)畛３霈F(xiàn)癌癥的組織環(huán)。然而，一旦癌癥轉(zhuǎn)移，存活率在五年內(nèi)降至56%或更低。

早期治療在發(fā)達(dá)國(guó)家很常見(jiàn)，在這些國(guó)家，婦女定期進(jìn)行子宮頸抹片檢查以檢查宮頸細(xì)胞是否異常，并檢測(cè)導(dǎo)致癌癥的人乳頭瘤病毒。但在發(fā)展中國(guó)家，這種放映很少見(jiàn)。國(guó)家癌癥研究所的醫(yī)學(xué)流行病學(xué)家Mark Schiffman說(shuō)，有一個(gè)更便宜的測(cè)試保健工作者在醋酸中涂抹女性子宮頸，尋找可能表明癌癥的明顯白色區(qū)域 - 但“這種技術(shù)是如此不準(zhǔn)確”。因此，一些健康女性接受治療，而其他人可能會(huì)遺漏癌前細(xì)胞，從而導(dǎo)致需要更多根治治療的癌癥，如化療，放療或子宮切除術(shù)。

Schiffman和其他研究小組一直在努力尋找一種方法來(lái)使醋酸篩選更加準(zhǔn)確 - 例如，通過(guò)使用白光以外的光譜進(jìn)行成像。Schiffman的團(tuán)隊(duì)在美國(guó)和哥斯達(dá)黎加積累了數(shù)千張來(lái)自不同來(lái)源的子宮頸圖片，包括醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人員用放大鏡稱(chēng)為陰道鏡或手機(jī)拍攝的照片。但他即將放棄。“我們不能像其他[測(cè)試]一樣真正敏感，準(zhǔn)確或可重復(fù)。”

然后，在2017年底，與比爾和梅琳達(dá)蓋茨基金會(huì)相關(guān)的一個(gè)名為Global Good的非營(yíng)利組織達(dá)成了協(xié)議。該組織希望嘗試在Schiffman的圖像采集上進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)，以查看計(jì)算機(jī)是否可以在醫(yī)生無(wú)法提供診斷時(shí)進(jìn)行診斷。

因此，Schiffman與Global Good和其他合作者合作，使用一種稱(chēng)為卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的特殊機(jī)器學(xué)習(xí)來(lái)分析子宮頸圖像。該算法的目標(biāo)是識(shí)別圖像中的特征 - 例如，相似或不同的并排像素往往是多少 - 這有助于它獲得正確的診斷。一開(kāi)始，它的準(zhǔn)確性并不比偶然。在分析越來(lái)越多的圖像時(shí)，它權(quán)衡了這些功能以幫助它找到答案。“這是一個(gè)變得更熱，更熱，更冷，更冷，哦是的，更熱，更熱的過(guò)程。。。直到它盡可能接近，“希夫曼解釋說(shuō)。

該團(tuán)隊(duì)開(kāi)始使用來(lái)自9,000多名女性的哥斯達(dá)黎加七年來(lái)收集的子宮頸圖像。Schiffman還積累了這些女性更準(zhǔn)確的篩查測(cè)試數(shù)據(jù)，以及18年前有關(guān)癌前病變或癌癥診斷的后續(xù)信息。研究人員使用70%的完整數(shù)據(jù)集來(lái)訓(xùn)練模型，然后僅在其余30%的圖像上測(cè)試其性能。Schiffman無(wú)法相信結(jié)果：機(jī)器學(xué)習(xí)區(qū)分了健康組織，癌前病變和癌癥，91%是機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度的標(biāo)準(zhǔn)衡量標(biāo)準(zhǔn)。相比之下，人類(lèi)視覺(jué)檢查的得分僅為69%。3“我從來(lái)沒(méi)有見(jiàn)過(guò)這么準(zhǔn)確的東西，”希夫曼說(shuō)。他確信有一些錯(cuò)誤。

該小組檢查了其工作，并要求國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書(shū)館的合作者獨(dú)立驗(yàn)證該技術(shù)。沒(méi)有錯(cuò)誤：機(jī)器真的很擅長(zhǎng)識(shí)別癌前病變和癌癥。有了這個(gè)新工具，Schiffman希望開(kāi)發(fā)一種低成本的宮頸癌篩查測(cè)試，將手機(jī)型相機(jī)與基于機(jī)器的圖像分析相結(jié)合。首先，他想在世界各地的成千上萬(wàn)的手機(jī)宮頸圖像上訓(xùn)練他的算法。我從來(lái)沒(méi)有見(jiàn)過(guò)這么準(zhǔn)確的東西。

我從來(lái)沒(méi)有見(jiàn)過(guò)這么準(zhǔn)確的東西。

-Mark Schiffman，國(guó)家癌癥研究所

他不是唯一一個(gè)關(guān)注癌癥診斷智能手機(jī)的人。皮膚病變 - 可能是癌癥或良性 - 正好在表面，任何人都可以拍攝。斯坦福大學(xué)的研究人員建立了一個(gè)包含13萬(wàn)張皮膚病變照片的數(shù)據(jù)庫(kù)，并用它來(lái)訓(xùn)練卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，以區(qū)分良性腫塊和三種不同類(lèi)型的惡性病變，準(zhǔn)確率至少達(dá)到91%。該算法的表現(xiàn)優(yōu)于大多數(shù)21名皮膚科醫(yī)生要求評(píng)估的相同圖片。4

創(chuàng)建癌癥預(yù)測(cè)模型的主要挑戰(zhàn)是獲取足夠的高質(zhì)量數(shù)據(jù)。當(dāng)斯坦福大學(xué)的團(tuán)隊(duì)從斯坦福醫(yī)學(xué)院和互聯(lián)網(wǎng)上編輯皮膚癌的圖像時(shí)，角度，變焦和照明都變化多端。研究人員不得不翻譯各種語(yǔ)言的標(biāo)簽，然后與皮膚科醫(yī)生合作，將病變正確分類(lèi)為2,000多種疾病類(lèi)別。

當(dāng)然，大多數(shù)癌癥需要的不僅僅是智能手機(jī)相機(jī)才能看到正在發(fā)生的事情。觀察腫瘤中的個(gè)體細(xì)胞需要顯微鏡檢查。Yu說(shuō)，科學(xué)家們還想盡可能多地收集關(guān)于一個(gè)人的臨床治療和反應(yīng)的信息，以及基因組等分子數(shù)據(jù)，但這也很難得到。“我們很少能找到患有我們想要的所有數(shù)據(jù)的患者。”

INPUT：圖像+ -Omes，輸出：生存

正如Snyder和Yu所發(fā)現(xiàn)的那樣，-omics數(shù)據(jù)(如果有的話)可以提供有關(guān)特定癌癥中涉及的分子途徑的信息，這些信息可能有助于識(shí)別癌癥類(lèi)型，存活或?qū)χ委煹目赡芊磻?yīng)。在他們最初的基于圖像的研究中，研究人員共有2,186個(gè)肺組織切片，人類(lèi)病理學(xué)家的疾病分類(lèi)和患者存活時(shí)間。研究人員使用計(jì)算機(jī)算法從這些圖像中提取近10,000個(gè)特征，例如細(xì)胞形狀或大小，用于訓(xùn)練多種機(jī)器學(xué)習(xí)算法。

一種運(yùn)作良好的方法稱(chēng)為隨機(jī)森林。它會(huì)生成數(shù)百個(gè)可能的決策樹(shù);然后那些“樹(shù)”在答案上投票，而大多數(shù)人都在這里投票。該算法在區(qū)分健康組織和兩種癌癥類(lèi)型方面的準(zhǔn)確度超過(guò)75%，并且可以預(yù)測(cè)誰(shuí)比單純基于癌癥階段的模型更準(zhǔn)確地進(jìn)入高或低生存組。1“這超出了目前的病理診斷范圍，”Yu說(shuō)。

在他們的后續(xù)研究中，研究人員在538名肺癌患者的組織病理學(xué)載玻片上運(yùn)行他們訓(xùn)練的圖像分析算法，然后添加來(lái)自同一患者的轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組，并要求“隨機(jī)森林”對(duì)他們的癌癥等級(jí)進(jìn)行投票。 。15個(gè)基因的表達(dá)水平預(yù)測(cè)癌癥等級(jí)，準(zhǔn)確率為80%。這些基因被證明與DNA復(fù)制，細(xì)胞周期調(diào)控和p53信號(hào)傳導(dǎo)等過(guò)程有關(guān) - 所有這些都已知在癌癥生物學(xué)中發(fā)揮作用。該團(tuán)隊(duì)還確定了15種蛋白質(zhì) - 而不是由參與細(xì)胞發(fā)育和癌癥信號(hào)傳導(dǎo)的15種基因編碼的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)以81%的準(zhǔn)確度預(yù)測(cè)等級(jí)。雖然研究人員沒(méi)有將此與人類(lèi)表現(xiàn)進(jìn)行比較，但一項(xiàng)病理學(xué)家的研究發(fā)現(xiàn)79%的人對(duì)肺腺癌的分級(jí)達(dá)成一致5 -建立機(jī)器和人類(lèi)同樣準(zhǔn)確。但機(jī)器走得更遠(yuǎn)，顯然正在尋找導(dǎo)致癌癥進(jìn)展的特定基因表達(dá)因子。

最后，研究人員要求計(jì)算機(jī)根據(jù)基因表達(dá)，癌癥等級(jí)和患者年齡來(lái)預(yù)測(cè)生存。利用所有這些數(shù)據(jù)，該模型實(shí)現(xiàn)了超過(guò)80%的準(zhǔn)確性，正確地將病例分類(lèi)為長(zhǎng)期和短期幸存者，比人類(lèi)病理學(xué)家，轉(zhuǎn)錄組或單獨(dú)的圖像更好。2

在Snyder和Yu的工作的啟發(fā)下，紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Aristotelis Tsirigos及其同事也試圖將圖像與肺癌的遺傳學(xué)聯(lián)系起來(lái)，使用1,634張健康或癌性肺組織切片。僅基于圖像，他們的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠區(qū)分腺癌和鱗狀細(xì)胞癌，準(zhǔn)確率約為97%。然后，研究小組提供了關(guān)于肺腺癌中10個(gè)最常見(jiàn)突變基因的算法數(shù)據(jù)，并且計(jì)算機(jī)學(xué)會(huì)了從病理學(xué)載玻片中預(yù)測(cè)其中6個(gè)突變的存在，準(zhǔn)確度范圍為73%至86%。6“它運(yùn)作得很好，”Sottoriva評(píng)論說(shuō)，他沒(méi)有參與這項(xiàng)工作。“首先，它非常令人興奮。”

當(dāng)然，醫(yī)生和科學(xué)家不需要通過(guò)成像識(shí)別突變;其他測(cè)試更直接，更準(zhǔn)確，基因測(cè)序提供了幾乎完美的癌癥基因組讀數(shù)。Tsirigos解釋說(shuō)，這項(xiàng)研究有助于證明遺傳學(xué)和圖像特征以可預(yù)測(cè)的方式相關(guān)?，F(xiàn)在，他正在努力將組織病理學(xué)和分子信息結(jié)合起來(lái)預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，正如Yu和Snyder的研究小組所做的那樣。Tsirigos說(shuō)，只要研究人員有正確的數(shù)據(jù)輸入，這些方法應(yīng)適用于任何癌癥類(lèi)型。

INPUT：-Omes，OUTPUT：腫瘤進(jìn)化

即使沒(méi)有圖像，-Omics數(shù)據(jù)也可以自己使用。例如，Sottoriva及其同事正在使用基因組學(xué)來(lái)了解腫瘤的演變。一種腫瘤通常由多種細(xì)胞譜系組成，所有細(xì)胞譜系均源自相同的原始癌細(xì)胞。為了有效治療癌癥，了解這種異質(zhì)性和腫瘤進(jìn)化的方式非常重要。如果治療僅對(duì)腫瘤的一部分起作用，癌癥就會(huì)復(fù)發(fā)。“這是生死攸關(guān)的問(wèn)題，”愛(ài)丁堡大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)家，腫瘤進(jìn)化研究合作者Guido Sanguinetti說(shuō)。

通過(guò)對(duì)單個(gè)腫瘤的多個(gè)部分進(jìn)行取樣，研究人員可以推斷出癌癥的進(jìn)化途徑;它類(lèi)似于對(duì)現(xiàn)代人類(lèi)基因組進(jìn)行抽樣，以追蹤各種群體回到祖先群體。來(lái)自不同患者的腫瘤，即使患有相同類(lèi)型的癌癥，也往往具有截然不同的進(jìn)化樹(shù)。Sanguinetti，Sottoriva及其同事認(rèn)為，如果他們能夠找到癌癥傾向于遵循的共同途徑，腫瘤學(xué)家就可以利用這些信息對(duì)可能患有類(lèi)似疾病進(jìn)展的人進(jìn)行分類(lèi)，或者對(duì)藥物進(jìn)行類(lèi)似的反應(yīng)。

為了找到那些常見(jiàn)的進(jìn)化樹(shù)，研究人員使用了一種稱(chēng)為轉(zhuǎn)移學(xué)習(xí)的機(jī)器學(xué)習(xí)形式。Sanguinetti解釋說(shuō)，該算法同時(shí)查看患者基因組中的所有樹(shù)，在它們之間共享信息以找到與整個(gè)組相容的解決方案。他們稱(chēng)他們的工具為REVOLVER，用于癌癥的重復(fù)進(jìn)化。作為第一次測(cè)試，他們發(fā)明了虛構(gòu)的腫瘤進(jìn)化樹(shù)。當(dāng)他們根據(jù)這些樹(shù)木喂養(yǎng)REVOLVER基因組學(xué)數(shù)據(jù)時(shí)，它確實(shí)吐出了與發(fā)明樹(shù)相匹配的系統(tǒng)發(fā)育。

為了以眾所周知的癌癥進(jìn)化形式驗(yàn)證該工具，研究人員轉(zhuǎn)向了結(jié)直腸癌的惡性轉(zhuǎn)變。這發(fā)生在良性腺瘤累積已知驅(qū)動(dòng)基因的突變中：例如，在APC中，然后是KRAS，然后是PIK3CA。研究人員為REVOLVER提供了一組來(lái)自9個(gè)真實(shí)良性腺瘤和10個(gè)惡性腫瘤的基因組。果然，該模型繪制了與腺瘤到癌轉(zhuǎn)變相匹配的系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)。

然后該小組分析了腫瘤樣本，對(duì)其進(jìn)展不太了解。在來(lái)自99名非小細(xì)胞肺癌患者的基因組中，REVOLVER根據(jù)腫瘤累積的突變序列確定了10個(gè)潛在的患者群。其中一些群體中的人群存活時(shí)間不到150天，而置于其他群集中的群體存活時(shí)間更長(zhǎng)，表明這些類(lèi)別具有預(yù)后價(jià)值。同樣，REVOLVER在50個(gè)乳腺癌腫瘤中發(fā)現(xiàn)了6個(gè)簇，簇之間的存活水平不同。7“我們沒(méi)想到會(huì)找到團(tuán)體，真的，”Sottoriva說(shuō)。“這些結(jié)果告訴我們癌癥的進(jìn)展可以預(yù)測(cè)。”

Sottoriva說(shuō)，醫(yī)學(xué)運(yùn)行的是那種可預(yù)測(cè)的模式。AI是一種強(qiáng)大的工具，可幫助識(shí)別臨床相關(guān)的模式。此外，通過(guò)從模型的輸入中選擇性地消除某些數(shù)據(jù)，并查看其準(zhǔn)確性是否下降，生物信息學(xué)家開(kāi)始弄清楚計(jì)算機(jī)用來(lái)區(qū)分這些模式的特征，Tsirigos說(shuō)。

目前用于癌癥研究的AI應(yīng)用僅僅是個(gè)開(kāi)始。未來(lái)的算法不僅可以包含一些物體和圖像，還可以包含有關(guān)治療結(jié)果，進(jìn)展以及科學(xué)家可以獲得的任何其他信息的其他數(shù)據(jù)。

“在一天結(jié)束時(shí)，”斯奈德說(shuō)，“在處理像癌癥這樣的復(fù)雜疾病時(shí)，你需要一些信息。”