當(dāng)光線落在蒼蠅的眼睛上時(shí)，信息的漣漪會流過它的細(xì)胞。這些信息由分子信使攜帶，形成存在于大多數(shù)活細(xì)胞中的復(fù)雜信息系統(tǒng)。

由于大多數(shù)分子信使并不豐富，并且許多分子信使在信號傳遞過程中被分解，因此細(xì)胞必須快速有效地更新其信使分子庫存以維持其信號網(wǎng)絡(luò)。鑒于這種必要性，許多分子信使被回收，在此期間信號反應(yīng)的分解產(chǎn)物通過一系列酶催化反應(yīng)重建以重建原始信使分子。

然而，班加羅爾國家生物科學(xué)中心(NCBS)的一項(xiàng)新研究表明，膜結(jié)合的信使分子，磷脂酰肌醇4,5二磷酸或PIP2的再生并不像曾經(jīng)認(rèn)為的那樣簡單。 。

數(shù)學(xué)模型意味著普遍接受的PIP2分解和重建的閉合循環(huán)，沒有凈循環(huán)的分子加入或丟失可能不成立。相反，PIP2循環(huán)可能是一個(gè)開放循環(huán)，其中PIP2分解產(chǎn)物被虹吸到其他生化途徑，而不是反饋到重新合成PIP2的循環(huán)中。

這項(xiàng)工作是Raghu Padinjat和Sandeep Krishna在NCBS的團(tuán)隊(duì)之間的合作。雖然Padinjat的小組主要依靠使用果蠅來了解細(xì)胞信號傳導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)方法，但在NCBS的西蒙斯生活機(jī)器中心的克里希納小組采用理論和建模方法來探索生物現(xiàn)象。他們共同努力的結(jié)果使人們發(fā)現(xiàn)，幾十年前制定的PIP2循環(huán)并不像研究人員所認(rèn)為的那樣簡單或完整。

細(xì)胞表面上的幾個(gè)受體使用PIP2作為信息傳遞的中介。當(dāng)這些受體被激活時(shí)，啟動(dòng)信號級聯(lián)以將PIP2分裂成兩種成分 - 二?；视?DAG)和肌醇1,4,5三磷酸酯(IP3) - 其中兩者進(jìn)一步繼續(xù)信息傳遞。在此之后，認(rèn)為DAG和IP3被重新進(jìn)入多步生化過程以重新合成PIP2，形成閉合循環(huán)，在該過程中沒有凈損失或添加分子。

然而，當(dāng)構(gòu)建使用這種閉環(huán)假設(shè)的數(shù)學(xué)模型時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)模型的預(yù)測未能反映實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

在這樣的模型下，如果將PAG轉(zhuǎn)化為PIP2循環(huán)中的下一個(gè)中間體的酶是有缺陷的，則預(yù)期DAG水平會增加。令人驚訝的是，來自具有這種缺陷酶的突變果蠅的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示DAG水平?jīng)]有如預(yù)期的那樣增加。

“這是非常意外的。我們開始意識到，我們目前對PIP2周期的理解可能存在差距，”與Krishna和Padinjat團(tuán)隊(duì)共同合作的Rohit Suratekar說。“經(jīng)過進(jìn)一步的嚴(yán)格調(diào)查，我們發(fā)現(xiàn)在目前定義的周期中，在兩個(gè)特定步驟中添加兩個(gè)額外的反應(yīng)實(shí)際上可以解釋所有突變數(shù)據(jù)，”他補(bǔ)充說。

在Suratekar提到的兩個(gè)反應(yīng)中，有人提出，作為PIP2信號傳導(dǎo)的分解產(chǎn)物形成的DAG被虹吸到一個(gè)不確定的生化過程或水槽而不是漏進(jìn)下一步 - 形成磷脂酸(PA) - PIP2再合成。第二個(gè)提出PIP2合成所需的PA是從另一個(gè)尚未知的生化途徑或來源獲得的。

因此，PIP2回收的傳統(tǒng)封閉循環(huán)現(xiàn)在可能需要用開放循環(huán)替換，其中一些中間產(chǎn)品通過水槽移除并通過源添加。

這種變化的一個(gè)原因可能在于PIP2再合成分布在細(xì)胞的兩個(gè)不同區(qū)室中。一些反應(yīng)必須發(fā)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的膜上，而其他反應(yīng)發(fā)生在細(xì)胞表面膜上。由于PIP2，DAG和該循環(huán)的幾個(gè)中間體是膜結(jié)合分子，它們不能通過充滿水的細(xì)胞內(nèi)部擴(kuò)散，并且需要在這些隔室之間進(jìn)行協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)移。

“以前的PIP2周期數(shù)學(xué)模型沒有注意到細(xì)胞的分隔性，”Raghu Padinjat說。“我們的新模型不僅考慮了生化反應(yīng)如何及時(shí)組織，還包括如何在太空中構(gòu)建這些反應(yīng)的信息，”他補(bǔ)充道。

“理論和實(shí)驗(yàn)之間的持續(xù)雙向互動(dòng)對于這一發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要，并且在理智上對我們來說也非常令人滿意，”Sandeep Krishna說。“這種理論工作的價(jià)值在于澄清我們對生物信號和調(diào)節(jié)的理解的基礎(chǔ)，這表明新的實(shí)驗(yàn)，反過來建議新的模型，等等，”他說，并補(bǔ)充說，這種方法對于提出可以通過實(shí)驗(yàn)和理論探索的全新問題至關(guān)重要。

Suratekar警告說：“依靠基于舊PIP2循環(huán)的模型可能導(dǎo)致對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的錯(cuò)誤解釋。”“由于這種信號級聯(lián)涉及許多細(xì)胞功能，因此研究這一主題非常重要，”他進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)說。

As Suratekar points out, the PIP2 cycle functions in many cell types. In humans, the cycle is essential for development, proper functioning in immune cells that defend the body against infections and neural tissue that is basis of human brain function. Genetic defects in elements needed to run the PIP2 cycle have been linked to various cancers, neurological diseases, and mental illness.

“設(shè)計(jì)用于治療人類疾病的藥物/抑制劑通常得益于對細(xì)胞和組織功能的生物化學(xué)的透徹理解。因此，清楚地了解PIP2周期的組織可能對設(shè)計(jì)治療藥物至關(guān)重要，” Padinjat補(bǔ)充說，在未來，他的團(tuán)隊(duì)希望改進(jìn)他們的新數(shù)學(xué)模型，以預(yù)測通過PIP2周期起作用的治療藥物的作用，以改變細(xì)胞功能。

來自西蒙斯中心的教員Mukund Thattai與研究評論無關(guān)，“這個(gè)項(xiàng)目真正揭示了理論 - 實(shí)驗(yàn)合作是如何運(yùn)作的。這是一個(gè)過程，一個(gè)來回的對話;每一方都需要時(shí)間才能變得舒適理論家們從最少的細(xì)節(jié)開始，實(shí)驗(yàn)主義者立即面對所有的細(xì)節(jié)。真正值得稱贊的是Rohit Suratekar如何設(shè)法達(dá)到完美平衡。“