一項新的研究發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)中最棘手的特征之一，巨噬細胞，有一個培育方面，至少在保護發(fā)育中的乳房方面。本周在線發(fā)表在“科學(xué)”雜志上的研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞在維持乳腺干細胞生態(tài)位中發(fā)揮著重要作用，乳腺是乳腺中產(chǎn)乳細胞前體的一種托兒所。

普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)的華納 - 蘭伯特/帕克 - 戴維斯教授，Yibin Kang說：“更多地了解保持乳腺干細胞活力和健康的因素可以提供對乳腺癌發(fā)展的看法。”新澤西州羅格斯癌癥研究所的副主任，他領(lǐng)導(dǎo)了發(fā)現(xiàn)這一發(fā)現(xiàn)的國際團隊。“我們的研究將巨噬細胞確定為乳腺干細胞生態(tài)位的重要組成部分，”他說。

干細胞是具有成熟或分化成幾種不同類型細胞的潛力的細胞。乳腺干細胞在青春期進行乳房發(fā)育，在懷孕和哺乳期間活躍。

研究小組發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞是一種白細胞，其名稱轉(zhuǎn)化為“大食者”，因為它通過吞噬外來入侵者來對抗感染，有助于創(chuàng)造一種特殊的環(huán)境，即干細胞生態(tài)位，使干細胞保持在其中。過早狀態(tài)，能夠在需要時復(fù)制并分化成成熟細胞。

干細胞有各種類型，從已經(jīng)致力于發(fā)育成乳腺中某些器官的干細胞到可以形成體內(nèi)幾乎任何細胞的干細胞。這些細胞也可能變成癌細胞，導(dǎo)致腫瘤并最終導(dǎo)致癌癥擴散到其他器官。

為了更好地了解乳腺干細胞如何調(diào)節(jié)乳房發(fā)育 - 以及它們?nèi)绾巫兂砂┌Y - 研究人員研究了巨噬細胞如何通過分子信號傳導(dǎo)機制與乳腺干細胞相互作用。

這些信號傳導(dǎo)機制涉及一種叫做Notch的蛋白質(zhì)，它作為一種稱為Dll1的信號分子的受體。以前在康實驗室的研究發(fā)現(xiàn)，乳腺干細胞會產(chǎn)生大量的Dll1。在目前的研究中，研究人員敲除了小鼠中的Dll1基因，發(fā)現(xiàn)青春期乳房發(fā)育有明顯延遲，懷孕和哺乳期乳房擴張延遲。此外，在乳腺發(fā)育期間和懷孕期間，乳腺干細胞的數(shù)量都減少了。同時，與Dll1敲除小鼠相比，具有完整Dll1基因的小鼠包含具有更大再生能力和分化成成熟乳腺細胞的乳腺。

缺乏Dll1的小鼠的乳腺中也含有較少的巨噬細胞。研究人員發(fā)現(xiàn)，Dll1與Notch2和Notch3受體的結(jié)合對于保持乳腺干細胞生態(tài)位中巨噬細胞的數(shù)量很重要，對于保持乳腺細胞處于干細胞狀態(tài)非常重要。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，Dll1的存在與另一個涉及Wnt分子的信號通路的基因表達有關(guān)。Dll1的表達導(dǎo)致巨噬細胞表達Wnt3,10和16的基因，這進一步增強了乳腺干細胞的干細胞行為。當研究人員使用遺傳或化學(xué)方法滅活小鼠乳腺中的巨噬細胞時，乳腺干細胞活性降低。

“我們得出結(jié)論，由乳腺干細胞產(chǎn)生的信號分子Dll1激活巨噬細胞中的信號以維持乳腺干細胞，”Kang說。“這些乳腺干細胞和巨噬細胞的存活和功能是相互依賴的，它們通過這些細胞信息系統(tǒng)進行通信。”

該研究的第一作者和共同作者是Rumela Chakrabarti，他是普林斯頓大學(xué)的博士后研究員，現(xiàn)在是賓夕法尼亞大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院的生物醫(yī)學(xué)科學(xué)助理教授。

“發(fā)生在乳腺干細胞生態(tài)位的'Notch-Wnt串擾'對于乳腺的發(fā)育至關(guān)重要，”Chakrabarti說，“這種串擾可能對乳腺癌有影響，因為這兩種信號通路在乳腺中異常增加癌癥。”

Jeffrey Rosen是CC Bell教授，分子與細胞生物學(xué)副主席，貝勒醫(yī)學(xué)院杰出服務(wù)教授，并沒有直接參與這項研究，他說：“Yibin Kang及其同事的研究有助于擴大了我們對巨噬細胞在乳腺發(fā)育中的作用的認識，這些知識最近幾十年前由其他研究小組證實，最近研究人員發(fā)現(xiàn)巨噬細胞影響乳腺中的干細胞活性。

“該研究還提出了幾個關(guān)于乳腺細胞和周圍細胞以及乳腺干細胞組織駐留巨噬細胞中表達的多種Wnt分子的特定作用的問題，”他說。“這些關(guān)于正常乳腺發(fā)育的研究可能為巨噬細胞在乳腺癌進展中的作用提供重要線索。”