垂死的細(xì)胞通常有兩種選擇：安靜地走，或者砰然一聲。后者雖然更加引人注目，但在機(jī)械上也更加神秘。現(xiàn)在，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家已經(jīng)確定了他們所認(rèn)為的分子“代碼”，它釋放了這種更為暴力的細(xì)胞死亡種類(lèi)。

這種特殊形式的細(xì)胞自殺被稱(chēng)為壞死性凋亡，通常由于某種感染或致病性入侵而發(fā)生。“Necroptosis有點(diǎn)像細(xì)胞'為團(tuán)隊(duì)服用一個(gè)'的版本，”微生物學(xué)和免疫學(xué)助理教授Jan Carette博士說(shuō)。“當(dāng)細(xì)胞死亡時(shí)，它會(huì)釋放其內(nèi)容，包括一個(gè)讓其他細(xì)胞知道存在問(wèn)題的損傷信號(hào)。”

從這個(gè)角度來(lái)看，壞死性凋亡看起來(lái)幾乎是無(wú)私的，但這個(gè)過(guò)程也是自身免疫性疾病的關(guān)鍵因素;它甚至與癌癥的傳播有關(guān)。

在一項(xiàng)新的研究中，Carette和他的合作者發(fā)現(xiàn)了壞死性凋亡的最后一步，這是整個(gè)過(guò)程所依賴(lài)的關(guān)鍵。他們稱(chēng)之為“死亡密碼”。

他們的工作，這將在網(wǎng)上公布6月7日的Molecular Cell，不僅澄清了這種類(lèi)型的細(xì)胞死亡過(guò)程中發(fā)生了什么，但也打開(kāi)大門(mén)，潛在的新的治療方法的疾病，其中性壞死起著關(guān)鍵的作用，如炎癥性腸病疾病和多發(fā)性硬化癥。Carette是資深作者，博士后學(xué)者Cole Dovey博士是第一作者。

啟動(dòng)爆炸

當(dāng)細(xì)胞的健康受到入侵者(如病毒)的威脅時(shí)，一系列分子開(kāi)關(guān)和觸發(fā)器會(huì)使細(xì)胞因壞死作用而死亡。直到最近，科學(xué)家才認(rèn)為他們已經(jīng)追溯到最后一步。但事實(shí)證明，如果沒(méi)有一種稱(chēng)為肌醇六磷酸酯或IP6的特殊分子，整個(gè)鏈條都是無(wú)效的，這是一種被稱(chēng)為肌醇磷酸鹽的更大分子集合的一部分。Carette將IP6比作訪(fǎng)問(wèn)代碼;只有在這種情況下，當(dāng)代碼被打入時(shí)，它不是安全的或手機(jī)解鎖：它是細(xì)胞死亡。具體而言，Carette綽號(hào)為“劊子手蛋白”的一種名為MLKL的蛋白質(zhì)被解鎖。

“這是一個(gè)很大的驚喜。我們不知道殺手蛋白需要一個(gè)代碼，現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)它確實(shí)如此，”多維說(shuō)。“它由代碼檢查，并由代碼發(fā)布。因此，只有當(dāng)代碼正確時(shí)，殺手才會(huì)激活，在細(xì)胞膜上穿孔，因?yàn)樗鼫?zhǔn)備使細(xì)胞破裂。”

MLKL位于細(xì)胞內(nèi)部，這似乎是進(jìn)化的一個(gè)錯(cuò)誤;為什么在生命的內(nèi)部密室中種植爆炸物?但MLKL受到嚴(yán)格監(jiān)管，并且需要多個(gè)綠燈才能清除粉碎狀態(tài)。即使所有其他蛋白質(zhì)和信號(hào)分子都準(zhǔn)備用于破壞MLKL，IP6也有最終決定權(quán)。如果IP6不結(jié)合，MLKL仍然是無(wú)害的，就像漂浮在細(xì)胞內(nèi)的棉球一樣。

當(dāng)它不殺死細(xì)胞時(shí)，MLKL作為多個(gè)單元存在，彼此分開(kāi)。但是當(dāng)IP6與這些單位中的一個(gè)結(jié)合時(shí)，蛋白質(zhì)會(huì)聚集成一個(gè)功能性復(fù)合物。只有這樣，作為一個(gè)整體，MLKL才是一個(gè)成熟的殺手。這就像手榴彈分成了它的組成部分。它們都不是自己的功能。但是把它放在一起，這個(gè)小炸彈已準(zhǔn)備好造成傷害。

“我們已經(jīng)意識(shí)到，在細(xì)胞爆炸后，有這些'警報(bào)'分子可以提醒免疫系統(tǒng)，”Dovey說(shuō)。“當(dāng)細(xì)胞釋放其內(nèi)容物時(shí)，其他細(xì)胞會(huì)接收到這些警示分子，并且可以支持防御或自己準(zhǔn)備壞死作用。”

篩選死神

為了更好地了解壞死性病的發(fā)生，Carette和Dovey進(jìn)行了一個(gè)無(wú)偏見(jiàn)的遺傳篩選，他們?cè)谡麄€(gè)基因組中搜索了似乎對(duì)通路末端特別關(guān)鍵的基因，他們知道MLKL采取了行動(dòng)。在IP6發(fā)現(xiàn)之前，眾所周知，復(fù)雜的通路會(huì)對(duì)MLKL產(chǎn)生影響。但只有通過(guò)這個(gè)特殊的遺傳篩選，他們才能在這個(gè)末期系統(tǒng)地測(cè)試每個(gè)基因的功能，他們能夠看到IP6是壞死性凋亡的關(guān)鍵。

“遺傳屏幕非常有趣，因?yàn)槟阌肋h(yuǎn)不會(huì)知道你會(huì)得到什么，”Carette說(shuō)。“我們感到非常興奮，我們已經(jīng)能夠確定IP6。”

他們的篩選顯示IP6以特別高的特異性結(jié)合。其他類(lèi)似形式的肌醇磷酸鹽，例如IP3，沒(méi)有通過(guò)集合，并且當(dāng)與MLKL結(jié)合時(shí)沒(méi)有效果。這給Carette一個(gè)有趣的想法。對(duì)于諸如腸易激綜合癥的病癥，其中錯(cuò)誤的壞死性凋亡有助于疾病的嚴(yán)重性，期望在這些條件下使IP6不能結(jié)合。也許阻斷結(jié)合位點(diǎn)，或欺騙MLKL與其他版本的肌醇磷酸結(jié)合，可以解決這個(gè)問(wèn)題。無(wú)論哪種方式，Carette和他的合作者現(xiàn)在正在進(jìn)一步深入研究綁定到MLKL的IP6結(jié)構(gòu)，以更好地理解殺手如何被釋放。

“就藥物發(fā)現(xiàn)而言，肌醇磷酸鹽在某種程度上被忽略了，因此我們非常高興能夠從潛在的治療原因來(lái)研究這些小分子，”Carette說(shuō)。