現(xiàn)在，在沒(méi)有人類(lèi)參考基因組指導(dǎo)的情況下，已經(jīng)生成了新的，更高質(zhì)量的大猿基因組。減少大猿基因組中“人性化”發(fā)現(xiàn)偏倚的努力提供了一個(gè)更清晰的觀點(diǎn)，即當(dāng)人類(lèi)與其他靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物分離時(shí)出現(xiàn)的遺傳差異。

在6月8日出版的“科學(xué)”雜志上，研究人員報(bào)告了使用長(zhǎng)讀PacBio測(cè)序和遠(yuǎn)程繪圖技術(shù)從頭開(kāi)始構(gòu)建的改良猩猩和黑猩猩基因組。高度連續(xù)的，新組裝的基因組為巨型類(lèi)人猿中的新基因發(fā)現(xiàn)和高分辨率比較基因組學(xué)提供了更好的資源。

這個(gè)多機(jī)構(gòu)項(xiàng)目涉及十幾個(gè)研究中心的40多名科學(xué)家，由華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院基因組科學(xué)系的霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員Zev N. Kronenberg和Evan Eichler領(lǐng)導(dǎo)。Kronenberg現(xiàn)在是Phase Genomics的高級(jí)計(jì)算生物學(xué)家。

科學(xué)家指出，人類(lèi)和其他類(lèi)人猿之間的許多遺傳差異在他們的基因組首次進(jìn)行比較時(shí)未得到認(rèn)可。在那些早期的基因組組裝草案中，結(jié)構(gòu)快速變化的區(qū)域仍然模糊不清。這使得它們難以比較并且限制了區(qū)分人類(lèi)與其他類(lèi)人猿的功能差異的發(fā)現(xiàn)。

通過(guò)將長(zhǎng)讀序列組裝與雜交基因組支架方法相結(jié)合，研究人員解決了猿基因組中的大多數(shù)缺口。這些間隙中的一些包含基因，這些基因現(xiàn)在在新基因組中被正確注釋。為了更好地理解基因結(jié)構(gòu)，作者通過(guò)對(duì)來(lái)自每個(gè)物種的超過(guò)500,000個(gè)全長(zhǎng)基因進(jìn)行測(cè)序來(lái)補(bǔ)充這一努力。

最新的研究提供了最全面的遺傳變異目錄，這些遺傳變異在不同的猿譜系中獲得或丟失。這些變體中的一些影響基因在人類(lèi)和猿中的差異表達(dá)方式。

研究人員檢查了一些遺傳變異和基因功能調(diào)節(jié)因子對(duì)人類(lèi)和猿類(lèi)飲食差異，解剖學(xué)和大腦形成等領(lǐng)域可能產(chǎn)生的影響。

該研究小組對(duì)人類(lèi)和大猿基因組的比較分析還包括一個(gè)大猩猩組裝，一個(gè)非洲人類(lèi)基因組的新組合，以及一個(gè)人類(lèi)單倍體水合物痣組裝。(因?yàn)樗鼈儍H包含配對(duì)的人類(lèi)染色體的一半，對(duì)這些罕見(jiàn)的人類(lèi)生長(zhǎng)的研究有助于區(qū)分相似的重復(fù)基因。)所有基因組都使用相同的過(guò)程進(jìn)行測(cè)序和組裝。

此外，研究人員研究了大腦類(lèi)器官 - 實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的組織，這些組織從猿或人的干細(xì)胞中哄騙，并形成器官部分的簡(jiǎn)化版本。對(duì)這些大腦代理進(jìn)行了檢查，試圖了解人類(lèi)和黑猩猩大腦發(fā)育過(guò)程中基因表達(dá)的差異是否可以解釋黑猩猩較小的腦容量，這是人類(lèi)大腦體積的三倍。人類(lèi)和黑猩猩大腦的皮層結(jié)構(gòu)也存在顯著差異。

研究人員在類(lèi)器官中觀察到，與黑猩猩相比，某些基因，特別是那些像橈神經(jīng)膠質(zhì)神經(jīng)元祖細(xì)胞一樣的基因，在人類(lèi)中被下調(diào)。這些基因更有可能在人類(lèi)分支中特別丟失DNA片段，這對(duì)于調(diào)節(jié)它們的表達(dá)非常重要。

科學(xué)家表示，這一發(fā)現(xiàn)與20世紀(jì)90年代由現(xiàn)已退休的威斯康星大學(xué)醫(yī)學(xué)院基因組科學(xué)教授梅納德奧爾森及其同事提出的“少即是多”假設(shè)相一致。該假設(shè)提出功能元素的喪失有助于人類(lèi)進(jìn)化的關(guān)鍵方面。

另一方面，某些人類(lèi)基因似乎與神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)祖細(xì)胞和興奮性神經(jīng)元的上調(diào)有關(guān)。通過(guò)基因復(fù)制過(guò)程，與其他類(lèi)人猿相比，這些基因更有可能在人類(lèi)物種中獲得額外的拷貝。

研究人員表示，他們最近的研究結(jié)果與之前的研究結(jié)果相吻合，這些研究表明，非洲大猩猩的共同祖先譜系的基因組可能在1000多萬(wàn)年前經(jīng)歷了節(jié)段性重復(fù)的擴(kuò)展。遺傳密碼的這些重復(fù)序列可能已經(jīng)使得大型猿基因組特別容易發(fā)生缺失和重復(fù)事件，從而加速了突變率，其主要后果有助于推動(dòng)猿類(lèi)物種的進(jìn)化。

本科學(xué)論文中報(bào)道的其他發(fā)現(xiàn)源于對(duì)類(lèi)似于現(xiàn)今逆轉(zhuǎn)錄病毒的化石病毒起源的調(diào)查，該病毒被認(rèn)為存在于所有非洲猿的共同祖先的基因組中。高質(zhì)量的序列有助于確定黑猩猩和大猩猩常見(jiàn)的“來(lái)源PtERV1”?，F(xiàn)代黑猩猩和大猩猩攜帶數(shù)百個(gè)PtERV1逆轉(zhuǎn)錄病毒插入物，這些插入物似乎源自這種從未進(jìn)入人類(lèi)基因組的來(lái)源。早期的基因組草案忽略了“來(lái)源PtERV1”，因?yàn)樗成涞搅酥貜?fù)豐富的空白。

在該項(xiàng)目的其他方面，大猩猩和人類(lèi)基因組裝配的比較確定了在控制陰莖脊柱形態(tài)的重要基因附近的新大猩猩序列倒置，人類(lèi)缺乏這種形態(tài)。這些小的皮膚表面腫塊發(fā)生在猿和其他一些哺乳動(dòng)物身上。

人類(lèi)也經(jīng)歷了一些參與脂肪酸合成的基因的缺失。本項(xiàng)目確定了與膳食代謝相關(guān)的一些遺傳變化。這些可能起到了與猿類(lèi)進(jìn)化相關(guān)的作用。偉大的猿飲食從保持嚴(yán)格素食到吃幾乎任何東西。

這項(xiàng)研究的研究人員預(yù)測(cè)，更先進(jìn)的遠(yuǎn)程測(cè)序和繪圖技術(shù)，甚至更長(zhǎng)的閱讀測(cè)序，將有助于增加對(duì)類(lèi)人猿和人類(lèi)祖先所進(jìn)行的進(jìn)化旅程的了解?？茖W(xué)家警告說(shuō)，猿類(lèi)基因組及其對(duì)它們的研究尚未完成，因?yàn)榛蚪M組裝仍然缺少其他更大，更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)變異，這些變異尚未組裝。

“我們的目標(biāo)，”艾希勒說(shuō)，“我們的目標(biāo)是生成多種具有與人類(lèi)基因組一樣高質(zhì)量的猿類(lèi)基因組。只有這樣，我們才能真正理解使我們成為獨(dú)特人類(lèi)的遺傳差異。”