益生菌在腸道中進化并不總是為了好
益生菌是許多人現(xiàn)在作為膳食補充劑來幫助改善腸道健康的活細菌,但是小鼠模型的新研究表明這些生物也可以在胃腸系統(tǒng)中進化。由華盛頓大學醫(yī)學院領(lǐng)導的研究小組報告的這些研究發(fā)現(xiàn),在某些情況下,益生菌可以適應其環(huán)境的選擇壓力,使其變得無效,甚至可能對健康有害。
科學家們研究的菌株的大腸桿菌 被稱為大腸桿菌 Nissle的(ECN)1917,其在歐洲銷售作為止瀉益生菌。小鼠的測試證明了這些細菌在短短幾周內(nèi)如何在動物的腸道內(nèi)進化。在某些情況下 - 取決于小鼠飲食和動物現(xiàn)有腸道微生物群落的組成 - 益生菌EcN菌株甚至獲得了破壞腸道保護層的能力。這層的破壞與腸易激綜合征有關(guān)。
“如果我們要將生物用作藥物,我們需要認識到它們會適應,這意味著你放入體內(nèi)的東西不一定會在幾個小時之后出現(xiàn),”評論資深作者Gautam Dantas博士,病理學和免疫學,分子微生物學和生物醫(yī)學工程教授。“那里沒有對進化免疫的微生物。這不是開發(fā)益生菌療法的理由,但這是確保我們了解它們?nèi)绾巫兓约霸诤畏N條件下變化的理由。“
研究人員在一篇題為“ 哺乳動物腸道中候選益生菌大腸桿菌 Nissle的適應性策略 ”的論文中報告了他們在Cell Host&Microbe中的發(fā)現(xiàn)。
健康的腸道微生物組包含多種細菌和其他微生物群落,有助于消化食物,但也可以提供維生素,調(diào)節(jié)炎癥,并阻止病原微生物進入。膳食補充劑和一些食品中的益生菌在市場上銷售,以幫助支持強大的微生物組和相關(guān)的益處。
作者寫道,通過基因工程改造微生物也證明可以擴大益生菌的范圍。臨床前工作表明,這種改良細菌可以幫助治療感染性和代謝性疾病。益生菌正在開發(fā)用于治療嬰兒的炎癥性腸病,苯丙酮尿癥(PKU),神經(jīng)損傷和壞死性小腸結(jié)腸炎等疾病。
這樣的機會意味著工程化的益生菌代表原位藥物合成和遞送的“令人興奮的平臺”,但“只要它們在目標位置保持適當?shù)呢S度和活性,”該團隊指出。與“非生物”的常規(guī)藥物不同,益生菌,無論是野生型還是工程化的,在腸道系統(tǒng)中復制,因此進行自然選擇,這可能對其預期的治療效果和安全性有不利影響。情況進一步復雜化,因為益生菌定植腸道的能力及其有效性在服用它們的個體之間也會有所不同,并且這種變化至少部分取決于它們的微生物組多樣性和飲食。正如作者所評論的那樣,“益生菌已在人類中廣泛使用了幾十年,
為了更詳細地了解在體內(nèi)作用于益生菌的選擇壓力,該團隊研究了益生菌大腸桿菌 Nissle 1917 獲得的適應性,在不同的飲食條件和不同的微生物組復雜性下口服給予小鼠模型。一些小鼠無菌(因此沒有預先存在的微生物群),其他小鼠的胃腸道細菌種類有限,這是一個不健康的腸道的特征,第三組有正常的腸道微生物組,第四組抗生素治療后小鼠的微生物組正常。
給動物喂食NcE的益生菌,然后改變它們的飲食,使它們喂食正常的高纖維小鼠食物,或典型的西式飲食或西方的高脂肪,高糖飲食。飲食加纖維。五周后,分析從小鼠胃腸道取出的細菌。結(jié)果表明,NcE生物在腸道中進化,但它們的適應性取決于背景微生物群和動物的飲食。值得注意的是,一些細菌積累了基因突變,改變了它們代謝不同碳水化合物的方式,以及影響的突變
應激反應途徑,以及胃腸道中產(chǎn)生粘蛋白的上皮細胞的粘附。作者寫道,細菌的進化因此被指導為“獲得競爭健康”。
當EcN用已經(jīng)高度多樣化的微生物組定殖動物的腸道系統(tǒng)時,很少有遺傳變化。相比之下,低微生物組多樣性與利用現(xiàn)有碳源的適應性有關(guān)“......在低微生物組多樣性的背景下,對EcN的最大選擇壓力是碳源限制,”作者評論道。
他們對應激反應途徑突變的觀察結(jié)果也表明,低腸道多樣性(已知對宿主具有病理性)“也可能使現(xiàn)有細菌受到壓力,這可能加劇基因組不穩(wěn)定性。”有趣的是,一些細菌管理幾周前接受過鏈霉素抗生素治療的老鼠仍然開發(fā)出抗生素抗性基因。“這些結(jié)果可能表明小鼠腸道中存在殘留的鏈霉素......”作者說。
在最后一組實驗中,研究人員生成了一種工程化的EcN菌株,作為解決PKU的潛在治療方法,PKU是一種個體無法代謝氨基酸苯丙氨酸(Phe)的疾病。他們將酶苯丙氨酸氨裂解酶2(PAL2)的基因插入NcE生物體中,然后將工程菌提供給PKU的小鼠模型。在24小時內(nèi),一些小鼠的苯丙氨酸水平下降了一半。血清Phe水平的降低,取決于菌株設(shè)計和高苯丙氨酸血癥的程度,表明個性化工程益生菌治療的機會,“該團隊表示。令人鼓舞的是,工程化的EcN菌株在一周內(nèi)具有遺傳穩(wěn)定性,“從而驗證了EcN作為工程底盤的實用性。”
作者認為,他們的研究既代表了開發(fā)和調(diào)節(jié)“活體療法”的一般框架,也是邁向證明益生菌安全性目標的第一步。他們還提倡未來的研究應該包括“在治療前對益生菌功效和與個性化微生物組特征相關(guān)的不良反應的系統(tǒng)評估”。
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