威爾康奈爾醫(yī)學(xué)和貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員表明，即使是適量的高果糖玉米糖漿(HFCS) - 含糖飲料(SSBs)中的主要甜味劑 - 也能促進(jìn)小鼠模型中腸道腫瘤的生長，獨立于與肥胖和代謝綜合征的任何聯(lián)系。由貝勒分子和人類遺傳學(xué)助理教授Jihye Yun博士領(lǐng)導(dǎo)的這項研究也確定了果糖可以促進(jìn)癌癥生長的機制，這一發(fā)現(xiàn)可能會產(chǎn)生新的治療策略。Yun是研究人員發(fā)表在“科學(xué)”雜志上的論文的共同作者。

“這項研究揭示了令人驚訝的結(jié)果，結(jié)腸直腸癌利用高果糖玉米糖漿，大多數(shù)含糖蘇打水和許多其他加工食品中的主要成分，作為提高腫瘤生長速度的燃料，”Lewis Cantley博士評論說，共同對應(yīng)醫(yī)學(xué)癌癥生物學(xué)的作者和教授，以及威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院Sandra和Edward Meyer癌癥中心的主任。“雖然許多研究已將結(jié)直腸癌與飲食的比率提高相關(guān)，但本研究顯示了糖與結(jié)直腸癌消費之間相關(guān)性的直接分子機制。”

研究人員在一份名為“高果糖玉米糖漿可增強小鼠腸道腫瘤生長”的報告中描述了他們的研究和發(fā)現(xiàn)。

全球“肥胖流行病”以及年輕和中年成人結(jié)直腸癌(CRC)發(fā)病率的增加，增加了SSB的消費量，“這表明SSBs，肥胖和CRC之間存在潛在的聯(lián)系。發(fā)展，“作者寫道。

研究表明，過量食用SSB會導(dǎo)致肥胖，尤其是肥胖男性患CRC的風(fēng)險增加。然而，尚不清楚SSB是否直接促成腫瘤形成。“兩個重要的混雜因素是肥胖和代謝綜合征，它可以通過改變多個器官中無數(shù)的生理和內(nèi)分泌系統(tǒng)間接影響腫瘤的發(fā)展，”研究小組指出。

為了研究HFCS與癌癥之間的任何直接聯(lián)系，該團(tuán)隊轉(zhuǎn)向基因工程小鼠模型，其中腺瘤性息肉病(APC)基因已被刪除。這些APC- /-動物傾向于發(fā)展腸腫瘤。“APC是結(jié)腸直腸癌的守門人，”Yun解釋道。“刪除這種蛋白質(zhì)就像去除汽車的斷裂一樣。沒有它，正常的腸細(xì)胞既不會停止生長也不會死亡，形成稱為息肉的早期腫瘤。超過90%的結(jié)直腸癌患者患有這種類型的APC突變。“

為了確定自愿消費HFCS的生理效應(yīng)，研究人員給予APC缺陷小鼠和正常對照(Con)小鼠自由獲取用25%HFCS增甜的水，其中葡萄糖和果糖以45:55的比例組成。 。自由進(jìn)入HFCS的APC缺陷和對照動物在兩個月內(nèi)變得肥胖，并且對照小鼠也發(fā)展為代謝綜合征。然后，研究人員用另一組APC缺失的小鼠注射喂養(yǎng)了另一組APC缺失的小鼠，這些水每天含有一瓶含有甜味的蘇打水，相當(dāng)于人類每天喝一罐甜味蘇打水。“這種適量的HFCS(約占每日總熱量攝入量的3%)的熱??量相當(dāng)于每天消耗不到12盎司SSB(~20 g HFCS)的人體，”研究人員寫道。

雖然這些動物沒有變得肥胖或發(fā)展成代謝綜合征，但是在兩個月之后它們已經(jīng)發(fā)展出比在給予不加糖的水的對照小鼠中發(fā)展的腫瘤更大和更高等級的腫瘤。“盡管腫瘤總數(shù)相似，但HFCS治療顯著增加了HFCS組中大型腺瘤(直徑> 3 mm)和高級別腫瘤的數(shù)量，與Con組相比，”他們評論道。有趣的是，在不同的小鼠模型中獲得了類似的結(jié)果，該模型在結(jié)腸而不是在小腸中形成腫瘤。“這些結(jié)果表明，長期攝入適量的液體形式的HFCS可促進(jìn)APC缺乏癥中的腫瘤生長，而與肥胖和代謝綜合征無關(guān)。”

Yun說，研究結(jié)果表明HFCS與腫瘤進(jìn)展之間存在獨立關(guān)系。“這些結(jié)果表明，當(dāng)動物在腸道中具有腫瘤的早期階段時 - 這可能偶然發(fā)生在許多年輕的成年人身上而且沒有通知 - 甚至消耗適量的液體形式的高果糖玉米糖漿可以促進(jìn)腫瘤生長和進(jìn)展這一觀察結(jié)果也可以解釋為什么過去30年中甜飲料和其他含糖量高的食品的消費增加與美國25至50歲兒童結(jié)腸直腸癌的增加有關(guān)，坎特利進(jìn)一步指出。

該團(tuán)隊接下來研究了HFCS促進(jìn)腫瘤生長的機制。他們發(fā)現(xiàn)注射了中等量HFCS的APC- /-小鼠的結(jié)腸中含有高水平的果糖和葡萄糖，并且它們的腫瘤可以有效地利用這兩種類型的糖。“我們觀察到含糖飲料分別增加了結(jié)腸和血液中的果糖和葡萄糖水平，并且腫瘤可以通過不同的途徑有效地攝取果糖和葡萄糖。”

作者說，果糖似乎也被腫瘤保留了。“此外，與WT小鼠相比，攜帶腫瘤的APC- / -小鼠中到達(dá)肝臟和血清的果糖量減少，這意味著果糖被腫瘤捕獲而不是被運送到肝臟和血液中。”

有趣的是，雖然葡萄糖和果糖具有相同的熱值和相似的結(jié)構(gòu)，但它們的代謝方式不同，科學(xué)家們說。他們發(fā)現(xiàn)在APC缺陷小鼠模型中使用包括放射性標(biāo)記來追蹤葡萄糖和果糖命運的技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)在小鼠腫瘤中果糖被轉(zhuǎn)化為果糖-1磷酸。這改變了腫瘤細(xì)胞代謝并產(chǎn)生了支持腫瘤生長的脂肪酸。

“大多數(shù)先前的研究單獨使用葡萄糖或果糖來研究糖對動物或細(xì)胞系的影響，”Yun說。“我們認(rèn)為這種方法并沒有反映人們實際飲用含糖飲料的方式，因為飲料和食物都不含葡萄糖或果糖。它們同時含有相似數(shù)量的葡萄糖和果糖......我們的研究結(jié)果表明，果糖在腫瘤中的作用是增強葡萄糖在指導(dǎo)脂肪酸合成中的作用。由此產(chǎn)生的豐富脂肪酸可能被癌細(xì)胞用于形成細(xì)胞膜和信號分子，生長或影響炎癥。

研究人員接下來修改了他們的APC缺陷模型小鼠缺乏編碼參與果糖代謝的KHK酶(酮己酮激酶或果糖激酶)或脂肪酸合成酶(FASN)的基因編碼，F(xiàn)ASN是脂肪酸合成中的關(guān)鍵酶。值得注意的是，缺乏這兩種酶中的任何一種的動物都沒有發(fā)展出原始APC缺陷小鼠中觀察到的較大腫瘤，即使喂食相同，適量的HFCS也是如此。“這項研究揭示了令人驚訝的結(jié)果，即大腸癌利用高果糖玉米糖漿，這是大多數(shù)含糖蘇打水和許多其他加工食品的主要成分，作為提高腫瘤生長速度的燃料，”坎特利說。“雖然許多研究都將結(jié)直腸癌的發(fā)病率與飲食增加有關(guān)，

研究小組的結(jié)論是，他們的研究結(jié)果表明HFCS通過加速糖酵解和從頭脂肪生成促進(jìn)小鼠腸道腫瘤的發(fā)生。“這些影響與肥胖和代謝綜合癥無關(guān)，”他們說。“液體形式的HFCS分別迅速增加腸腔和血清中果糖和葡萄糖的水平，從而使腸道腫瘤能夠吸收這些糖的生長。”

“我們的研究結(jié)果也為治療開辟了新的可能性，”Yun評論道。“與葡萄糖不同，果糖對于正常細(xì)胞的存活和生長不是必需的，這表明針對果糖代謝的療法值得探索。或者，避免盡可能多地食用含糖飲料而不是依賴藥物會大大降低結(jié)腸中糖的可用性。“

研究確實承認(rèn)，需要進(jìn)一步的研究來確定他們的小鼠結(jié)果是否可以外推到人類。然而，他們表示，“這些研究結(jié)果表明果糖代謝的治療性靶向可能值得研究作為減緩CRC進(jìn)展的策略。”