來(lái)自新細(xì)胞受體洞察的定制癌癥藥物

據(jù)卡羅林斯卡研究所和烏普薩拉大學(xué)的科學(xué)家們說(shuō)，癌癥突變?nèi)绾斡绊懠?xì)胞膜上某種類(lèi)型受體的新研究為開(kāi)發(fā)針對(duì)某些癌癥(如直腸癌和肺癌)的定制藥物開(kāi)辟了道路，英國(guó)和美國(guó)的同事他們的研究(“ F類(lèi)受體中的保守分子開(kāi)關(guān)調(diào)節(jié)受體激活和途徑選擇 ”)發(fā)表于 Nature Communications，專(zhuān)注于一組稱(chēng)為Frizzled(F類(lèi))的G蛋白偶聯(lián)受體。

“F類(lèi)受體由于其在人類(lèi)疾病中的作用而被認(rèn)為是有價(jià)值的治療靶標(biāo)，但伴隨受體激活的結(jié)構(gòu)變化仍未被探索。利用人口和癌癥基因組學(xué)數(shù)據(jù)，結(jié)構(gòu)分析，分子動(dòng)力學(xué)模擬，基于共振能量轉(zhuǎn)移的方法和誘變，我們?cè)赥類(lèi)受體的TM6中鑒定出一個(gè)保守的堿性氨基酸，作為介導(dǎo)受體激活的分子開(kāi)關(guān)，“調(diào)查人員。

“在所有測(cè)試的F類(lèi)受體(FZD4,5,6,7，SMO)中，分子開(kāi)關(guān)的突變通過(guò)穩(wěn)定活性構(gòu)象賦予激動(dòng)劑增加的效力，如通過(guò)工程化小G蛋白作為構(gòu)象傳感器評(píng)估的。開(kāi)關(guān)的破壞消除了FZD與磷蛋白Disheveled之間的功能性相互作用，支持構(gòu)象選擇作為功能選擇性的先決條件。我們的研究揭示了所有F類(lèi)受體中保守的常見(jiàn)激活機(jī)制的分子基礎(chǔ)，這有助于化驗(yàn)開(kāi)發(fā)和F類(lèi)受體靶向藥物的未來(lái)發(fā)現(xiàn)。

“F類(lèi)受體功能障礙可能與不同形式的癌癥有關(guān)，”卡羅林斯卡研究所生理學(xué)和藥理學(xué)系研究負(fù)責(zé)人兼教授Gunnar Schulte博士說(shuō)。“我們現(xiàn)在可以在分子細(xì)節(jié)中描述受體是如何被激活的，并試圖找到阻止這種激活以阻止腫瘤生長(zhǎng)的藥物。”

細(xì)胞膜上的受體被激素或信使分子激活，從而觸發(fā)內(nèi)部的一系列過(guò)程。G蛋白偶聯(lián)受體是體內(nèi)最大的蛋白質(zhì)家族之一，已經(jīng)成為一系列疾病的既定藥物靶標(biāo)。G蛋白偶聯(lián)受體的一個(gè)重要亞組是所謂的F類(lèi)受體，但迄今為止它們還沒(méi)有在很大程度上構(gòu)成治療靶點(diǎn)。

在本研究中，研究人員使用新開(kāi)發(fā)的方法比較腫瘤中F類(lèi)受體與正常人群的突變頻率。通過(guò)這種方式將癌癥突變與受體功能聯(lián)系起來(lái)，他們聲稱(chēng)已經(jīng)為基于機(jī)制的藥物發(fā)現(xiàn)開(kāi)辟了新的機(jī)會(huì)。該研究首次描述了F類(lèi)受體的區(qū)域如何作為受體激活的一種開(kāi)關(guān)，以及受體分子中的突變?nèi)绾悟?qū)動(dòng)腫瘤發(fā)展。

根據(jù)Schulte的說(shuō)法，有跡象表明其他疾病，如纖維化，也可能與F類(lèi)受體功能障礙有關(guān)。研究人員目前正在與瑞典國(guó)家研究機(jī)構(gòu)SciLifeLab合作，以發(fā)展他們的想法并探索潛在的新藥。

“針對(duì)該組受體的藥物一直沒(méi)有特異性，”Schulte說(shuō)。“我們希望現(xiàn)在有可能開(kāi)發(fā)更有效的藥物，可以針對(duì)個(gè)體受體，直腸癌，宮頸癌和肺癌等癌癥藥物。”

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