蛋白質(zhì)形成不當(dāng)可導(dǎo)致許多嚴(yán)重疾病，從肌營(yíng)養(yǎng)不良到囊性纖維化。除了確定蛋白質(zhì)畸形如何導(dǎo)致特定疾病過(guò)程的挑戰(zhàn)之外，研究中的巨大重要問(wèn)題是找出預(yù)防或減少其引起的病理的方法。今天，冷泉港實(shí)驗(yàn)室(CSHL)的一個(gè)研究小組在自然生物技術(shù)中描述了它們?cè)诿艿匾种七^(guò)程細(xì)胞方面取得的成功，它已經(jīng)發(fā)展到可以防止不完美的蛋白質(zhì)被合成。有時(shí)，事實(shí)證明，讓蛋白質(zhì)合成繼續(xù)進(jìn)行是有益的- 但僅限于非常特殊的情況。

稱為無(wú)義介導(dǎo)的衰變或NMD的自然過(guò)程使細(xì)胞能夠檢測(cè)編碼的RNA信息中的錯(cuò)誤，稱為轉(zhuǎn)錄物，當(dāng)基因被激活時(shí)從DNA復(fù)制。復(fù)制過(guò)程稱為轉(zhuǎn)錄?；虻募せ钫T導(dǎo)細(xì)胞制作其代碼的RNA拷貝，編輯該消息中不需要的片段，并將消息的最終版本拼接在一起，為細(xì)胞工廠(核糖體)提供模板以制備一種特定蛋白質(zhì)。

基因突變可以從一開(kāi)始就污染這些作品。雖然突變有很多種類，但是一種稱為無(wú)義突變的類型涉及編碼信息中單個(gè)字母的看似無(wú)害的變化 - 這種變化導(dǎo)致基因的信息過(guò)早地被讀取“停止”。當(dāng)事情正常工作時(shí)，停止信號(hào)出現(xiàn)在編碼消息的最后。這告訴核糖體在適當(dāng)?shù)牡胤浇Y(jié)束蛋白質(zhì)制造過(guò)程。

當(dāng)停止信號(hào)來(lái)得太快時(shí)，由于代碼中的字母錯(cuò)誤，該過(guò)程提前結(jié)束并且可能產(chǎn)生各種結(jié)果。通常，細(xì)胞會(huì)記錄錯(cuò)誤并且NMD過(guò)程被用作防止不良后果的方法。通過(guò)NMD，有缺陷的信息會(huì)降低，很少或沒(méi)有蛋白質(zhì)。其他時(shí)候，仍然制造了異常短的蛋白質(zhì)版本。這種截短的蛋白質(zhì)有時(shí)是無(wú)害的。其他時(shí)候它們對(duì)細(xì)胞部分有用。還有一段時(shí)間，太短的蛋白質(zhì)會(huì)產(chǎn)生毒性作用。

由CSHL教授Adrian Krainer領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)，復(fù)雜過(guò)程細(xì)胞的權(quán)威人員將用作蛋白質(zhì)模板的RNA信息(稱為mRNA)拼接在一起，現(xiàn)在已經(jīng)設(shè)計(jì)出一種防止NMD參與的方法。關(guān)鍵的警告是：他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)確定了如何在有利的情況下停用這種細(xì)胞質(zhì)量控制機(jī)制 - 只有當(dāng)它將導(dǎo)致蛋白質(zhì)制造的治療性恢復(fù)時(shí)，無(wú)論所得蛋白質(zhì)是全長(zhǎng)還是至少部分功能。

部分挑戰(zhàn)是了解在什么情況下抑制NMD將是有利的。細(xì)節(jié)是技術(shù)性的，涉及多遠(yuǎn) - 多少編碼的RNA字母 - 相對(duì)于作為EJC(外顯子連接復(fù)合物)的加載位點(diǎn)的信息上的位置發(fā)生過(guò)早停止信號(hào)。當(dāng)基因復(fù)制的RNA信息被編輯或拼接時(shí)，EJC就像存在于細(xì)胞核中的章節(jié)標(biāo)記或標(biāo)記。

Krainer及其團(tuán)隊(duì)成功測(cè)試的創(chuàng)新，包括新論文的第一作者Tomoki Nomakuchi，以及Isabel Aznarez和Frank Rigo，涉及使用一種稱為ASO(反義寡核苷酸)的分子，該分子將阻斷通常由一個(gè)特定的EJC。

“我們只想在基因剪接的RNA信息中的一個(gè)位置移除或替換EJC，”Krainer解釋說(shuō)。“我們?cè)O(shè)計(jì)并測(cè)試ASO，以防止特定的EJC綁定到消息;其他的不受影響。”

為什么?因?yàn)楫?dāng)細(xì)胞在基因信息中的“停止”信號(hào)的一定距離內(nèi)檢測(cè)到EJC時(shí)，即當(dāng)它調(diào)用NMD機(jī)器起作用時(shí)，停止對(duì)信息的解碼并導(dǎo)致其降級(jí)。

訣竅是僅在基因信息中這樣做，其中過(guò)早停止信號(hào)(如果被忽略)將導(dǎo)致產(chǎn)生全長(zhǎng)或至少部分功能的蛋白質(zhì) - 其將在疾病過(guò)程中具有有益的影響。

“我們正在干擾NMD機(jī)制將這些mRNA靶向破壞的能力，”Krainer說(shuō)。“這意味著細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生更多的蛋白質(zhì)。它可能仍會(huì)被截?cái)?- 但這可能是有益的。在其他情況下，截短的蛋白質(zhì)不會(huì)起作用，甚至可能是有毒的。” 在后一種情況下，要么干預(yù)ASO是沒(méi)有意義的; 或者，Krainer說(shuō)，ASO可以與所謂的通讀藥物結(jié)合起來(lái)。盡管NMD傾向于限制其功效，但這些藥物 - 仍然是實(shí)驗(yàn)性的 - 可防止過(guò)早停止信號(hào)阻止核糖體產(chǎn)生蛋白質(zhì)。目前的工作表明，將通讀藥物與適當(dāng)?shù)腅JC阻斷ASO結(jié)合使得細(xì)胞可以制造更多的全長(zhǎng)蛋白質(zhì)。