芝加哥大學(xué)的科學(xué)家們進行的一項新研究表明，ALKBH1酶可以從轉(zhuǎn)移RNA中去除分子修飾，從而對細胞中的蛋白質(zhì)翻譯產(chǎn)生可測量的影響。該研究于10月13日在Cell上發(fā)表，揭示了細胞如何控制基因表達，并提出轉(zhuǎn)移RNA(tRNA)影響蛋白質(zhì)翻譯之外的細胞過程的可能性。

芝加哥大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)教授，該研究的高級作者陶平博士說：“能夠逆轉(zhuǎn)某些東西，去除某些東西，賦予動力學(xué)的可能性。” “我會說核糖體是計算機的硬件，信使RNA是輸入信息以指導(dǎo)如何做某事的人，而tRNA是如何將其轉(zhuǎn)化為某種東西的軟件。所以現(xiàn)在我們知道了軟件本身可以調(diào)整，修改或動態(tài)更改。“

數(shù)以萬億計的細胞構(gòu)成了人體，所有細胞都發(fā)揮著必要和多樣化的功能，促進了日常生活的復(fù)雜努力。但細胞如何“知道”它們在體內(nèi)的作用; 例如，肝細胞如何與白細胞如此不同?細胞如何根據(jù)來自鄰居的信號，甚至是身體完全不同部位的細胞來改變自己的行為?在早期發(fā)育過程中，如何通過單個細胞形成完整的人體?

幾十年來，這些基本問題一直讓科學(xué)家著迷，其中很大一部分答案與確定細胞DNA的哪些區(qū)域在特定時間用于制造特定蛋白質(zhì)的過程有關(guān)。蛋白質(zhì)幾乎完成細胞內(nèi)的每個任務(wù)，并且在給定時間存在的蛋白質(zhì)集合的組成通常決定細胞行為。

當細胞需要某種蛋白質(zhì)時，會產(chǎn)生編碼該信使RNA的DNA拷貝，稱為信使RNA，并被核糖體(細胞的蛋白質(zhì)合成機制)用作模板。蛋白質(zhì)本質(zhì)上是一組被稱為氨基酸的分子家族的串，其模式?jīng)Q定了蛋白質(zhì)的功能。信使RNA提供了一個代碼，用于指示在稱為翻譯的過程中用于制造特定蛋白質(zhì)的氨基酸的順序和類型 - 將RNA的“語言”轉(zhuǎn)換為蛋白質(zhì)的“語言”。翻譯中的另一個關(guān)鍵參與者是一組稱為轉(zhuǎn)移RNA或tRNA的分子。人體使用的二十一個氨基酸中的每一個都具有tRNA結(jié)合配偶體，其將其攜帶至核糖體，其中它可以在適當?shù)奈恢脫饺肷L的蛋白質(zhì)中。

科學(xué)家們在使用特定的DNA模板制造一種稱為基因表達的蛋白質(zhì)的過程中發(fā)現(xiàn)了許多調(diào)控點，這種蛋白質(zhì)允許細胞在一定時間內(nèi)控制某種蛋白質(zhì)的產(chǎn)生量。到20世紀80年代，已經(jīng)確定向DNA中添加或從DNA中添加幾個小分子可以影響基因表達。

最近，UChicago的化學(xué)教授川和博士以及新研究的另一位資深作者所做的開創(chuàng)性工作表明，信使RNA存在類似的調(diào)節(jié)方法。最新研究表明，ALKBH1酶可以去除添加到tRNA中的小分子，并且這種修飾的存在與否對蛋白質(zhì)翻譯具有可測量的影響。

雖然一段時間以來人們已經(jīng)理解tRNA被小分子如甲基(碳原子與三個氫結(jié)合)重新裝飾，但是前所未有的發(fā)現(xiàn)可以去除其中一個修飾，這表明tRNA在其中具有調(diào)節(jié)作用。蛋白質(zhì)翻譯過程。ALKBH1可以取出許多tRNA上存在的特定甲基，沒有這些tRNA，tRNA會被細胞降解。

ALKBH1作用的特別重要的tRNA是tRNAiMet，一種攜帶氨基酸甲硫氨酸的tRNA分子，其啟動所有蛋白質(zhì)的翻譯。因此，研究人員在具有異常高水平ALKBH1的人類細胞系中觀察到，高ALKBH1活性可以全面減少細胞中產(chǎn)生的蛋白質(zhì)的量。這些細胞不僅具有較低的蛋白質(zhì)合成速率，而且與ALKBH1正?；虻退降募毎啾龋鼈兊姆至杨l率也較低，這表明該酶對細胞健康具有強大的影響。他們還觀察到，在正常細胞中，ALKBH1的數(shù)量和活性隨環(huán)境而變化; 被剝奪能量來源的細胞增加了ALKBH1的作用以保護資源。

其他研究小組已經(jīng)注意到，缺乏ALKBH1的基因修飾小鼠具有嚴重的神經(jīng)元缺陷以及其他發(fā)育缺陷，這些信息由于ALKBH1的功能已被定義而具有新的意義。他教授看到兩個，很可能是重疊的解釋。一個是直截了當?shù)?- 在發(fā)育過程中，細胞正在承擔其身份，需要精確控制蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，因此缺乏基因表達調(diào)控機制的細胞必然會有缺陷，特別是在像神經(jīng)元這樣的特化細胞的情況下。第二種可能性，即tRNA影響超出翻譯的過程，對Pan和He來說可能更有趣。

“科學(xué)家們開始意識到tRNA存在非翻譯作用。這種甲基化是tRNA穩(wěn)定性的關(guān)鍵，”He說。“硬幣的另一面是ALKBH1的去甲基化可能是促進非翻譯作用的一種方式。這是我們希望將來探索的內(nèi)容。”

無論如何，潘和他相信他們對ALKBH1的研究將為RNA修飾的研究開辟一個新的研究領(lǐng)域，并且在不久的將來會發(fā)現(xiàn)更多去除tRNA的酶。更廣泛地說，這一具有里程碑意義的發(fā)現(xiàn)揭示了科學(xué)家對細胞如何控制基因表達的理解的未開發(fā)途徑，并且可以在這個不斷發(fā)展的領(lǐng)域中引發(fā)新的創(chuàng)新浪潮。