一個尚未被充分了解的癌癥原因細(xì)胞信號調(diào)節(jié)因子的突變

至關(guān)重要的一類調(diào)節(jié)分子突變是癌癥的一個未被充分認(rèn)識的原因，因?yàn)樗鼈兿魅趿?ldquo; G”蛋白的功能，“ G”蛋白是多種多樣的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)家族，是生命本身無數(shù)生物學(xué)方面的基礎(chǔ)。

波士頓大學(xué)的一組研究人員報告說，G蛋白無處不在，據(jù)說它們參與了從酵母中的性行為到人類認(rèn)知的所有過程。

確實(shí)，厚厚的生物學(xué)教科書包括有關(guān)G 蛋白信號傳導(dǎo)的大量章節(jié)，以及如何通過稱為G蛋白偶聯(lián)受體的受體傳遞這些重要的細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)信息。字母G代表復(fù)合鳥嘌呤。

隨著波士頓科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一組重要的信號調(diào)節(jié)因子中的突變，研究小組開始為以前難以捉摸的癌癥發(fā)展原因提供新的思路。Drs。博士領(lǐng)導(dǎo)的研究人員依靠幾種方法來研究突變。Mikel Garcia-Marcos和Vincent DiGiacomo將基因組缺陷與多種腫瘤類型聯(lián)系在一起，包括肺癌，腦癌和惡性皮膚癌。

他們最突出的發(fā)現(xiàn)是關(guān)鍵蛋白質(zhì)中的遺傳錯誤-G蛋白的調(diào)節(jié)劑(一種縮寫為RGS蛋白的分子)，它是G信號的主要調(diào)節(jié)劑。這些分子通常通過稱為GAP活性的現(xiàn)象抑制G蛋白信號傳導(dǎo)，該現(xiàn)象依賴于稱為RGS-box的分子域。

研究人員創(chuàng)造了一種方法來研究20種相關(guān)RGS蛋白中與癌癥相關(guān)的突變。總計，在22種癌癥中發(fā)現(xiàn)475個突變?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，僅人類腎臟細(xì)胞中就有9種突變干擾RGS蛋白。

在他們的研究中，研究小組設(shè)計了一條“實(shí)驗(yàn)管道”，以系統(tǒng)地評估“突變態(tài)勢”，從而使他們能夠識別數(shù)百個低頻突變。

三聚體G蛋白中繼來自G蛋白偶聯(lián)受體的龐大超家族的信號，或者說很簡單地就是GPCR。G蛋白可以開啟一系列的信號事件，最終導(dǎo)致細(xì)胞功能發(fā)生變化。G蛋白和GPCR一起運(yùn)行時，會從激素，神經(jīng)遞質(zhì)和許多小分子中傳遞信號。三聚體表示G蛋白具有三個片段：α，β和γ。

Garcia-Marcos和DiGiacomo在《科學(xué)信號》雜志上寫道：“這項(xiàng)工作的主要進(jìn)展是填補(bǔ)了已有的基因組數(shù)據(jù)與對一系列重要調(diào)節(jié)劑相關(guān)功能后果的認(rèn)識不足之間的差距。”

通過生物信息學(xué)分析，酵母中的遺傳相互作用研究以及哺乳動物細(xì)胞中的功能測定，該團(tuán)隊(duì)證明，許多癌癥相關(guān)的突變均無法抑制G蛋白信號傳導(dǎo)，原因是蛋白穩(wěn)定性降低或與靶標(biāo)的相互作用減弱。

G蛋白和GPCR共同參與了無數(shù)的信號活動，這些活動是生命的許多生命力的基礎(chǔ)。體會到這一事實(shí)就是走進(jìn)一個龐大而復(fù)雜的通信網(wǎng)絡(luò)的分子世界。

GPCRs是真核生物中常見的最大的細(xì)胞表面受體家族(實(shí)際上是超家族)。GPCR負(fù)責(zé)通過觀察，感覺和嗅覺介導(dǎo)生物體對外界信號的響應(yīng)。GPCR還從其他細(xì)胞以及化學(xué)介質(zhì)(例如激素和神經(jīng)遞質(zhì))接收信號。一些生物學(xué)家說，GPCR是地球上最有趣的受體之一。

人類的視覺，嗅覺和味覺依賴于GPCR。GPCR超家族包括視紫紅質(zhì)，這是眼中的光激活蛋白。生物學(xué)家估計人類中有700多個GPCR。但是，小鼠僅有大約1,000個GPCR與嗅覺有關(guān)。關(guān)于人類中GPCR的一個非凡發(fā)現(xiàn)是，所有已知藥物中有一半通過GPCR或它們激活的信號通路起作用。由于它們的普遍性，RGS調(diào)節(jié)劑中的突變可以為癌癥奠定基礎(chǔ)，這不足為奇。

波士頓科學(xué)家說：“盡管過去十年的努力揭示了GPCR-G蛋白信號在人類癌癥中的相關(guān)性，但仍未充分研究RGS蛋白在此背景下的作用。”

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