在一項對未來藥物發(fā)現(xiàn)有影響的研究中，斯克里普斯研究公司的科學家表明，他們能夠?qū)⒑唵蔚幕瘜W藥品轉(zhuǎn)變?yōu)楠毺氐?-D結(jié)構(gòu)，類似于自然界發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)-具有理想藥物特性的結(jié)構(gòu)。

在此過程中，他們發(fā)現(xiàn)了導致炎癥性疾病的潛在藥物，目前正在進一步研究中。該研究發(fā)表在《自然化學》上。

Scripps研究化學博士Ryan Shenvi博士說：“我們能夠從扁平分子開始，并使用單一化學操作即可創(chuàng)建更復雜的形狀，例如藥用植物或海洋生物的代謝產(chǎn)物所期望的形狀。”該研究的教授和資深作者。“本質(zhì)上，我們找到了一種方法來彌合合成空間與天然產(chǎn)物之間的鴻溝，開辟了一個全新的領(lǐng)域來探索潛在的藥物。”

大自然的優(yōu)勢

在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域，自然界制造的化合物被認為比由簡單化學原料產(chǎn)生的合成分子具有某些優(yōu)勢。它的大部分與形狀有關(guān)：所謂的“ 天然產(chǎn)物 ”往往具有復雜的球形3-D結(jié)構(gòu)，可以更精確地與體內(nèi)分子結(jié)合，從而提供有利的藥物屬性，例如減少副作用。

另一方面，在藥物開發(fā)的早期階段中使用的合成分子通常是扁平的簡單結(jié)構(gòu)，更可能與體內(nèi)其他分子發(fā)生廣泛的相互作用。但是，由于它們很容易創(chuàng)建，因此可以更廣泛地用于實驗。當科學家們正在尋找一種治療特定疾病的新藥時，他們通常會轉(zhuǎn)向數(shù)百萬個合成分子的文庫，以期在大海撈針中找到針頭。

Shenvi說：“但是更大的干草堆并不一定意味著您會發(fā)現(xiàn)更多的針頭。” “通常意味著更多的干草。”

逃離平地

因此，Shenvi和他的Scripps研究實驗室一直致力于創(chuàng)建新工具來“逃離平地”，或者比主導傳統(tǒng)藥物篩選庫的扁平分子構(gòu)建更好的候選藥物。《自然化學》中描述的方法依賴于申維小組在2015年偶然發(fā)現(xiàn)的令人驚訝的化學反應(yīng)。

申維實驗室的博士前研究員本杰明·霍夫曼(Benjamin Huffman)說：“沒人能預料到這種反應(yīng)會奏效。” “我們甚至嘗試了目前正在推廣的基于人工智能的預測技術(shù)。”

但是由于該實驗相對較快，霍夫曼和申維決定無論如何都要嘗試，在稱為丁烯酸的簡單化學化合物上進行測試，該化合物是玉米油精煉行業(yè)的副產(chǎn)品。令他們驚訝的是，這些化合物幾乎瞬間結(jié)合在一起，它們的電子云連接在一起，形成了一個意想不到的復雜性的新分子。反應(yīng)的驚人速度激起了他們的興趣，并暗示了一種不尋常的推動力，可能被證明是普遍的。

申維說：“我們的下一步是確定該反應(yīng)是否可以與其他具有不同性質(zhì)的分子一起起作用。” “因此，我們收集了這些不尋常結(jié)構(gòu)的一小部分。”

變形速度轉(zhuǎn)換

最初的實驗表明，該反應(yīng)對許多不同類型的平面合成分子具有相同的作用，將它們轉(zhuǎn)變?yōu)樗璧?-D形狀，看起來像是活細胞可以產(chǎn)生的形狀。

然后，研究的主要部分試圖追溯了解反應(yīng)是如何發(fā)生的，這需要與加利福尼亞大學洛杉磯分校的Kendall Houk博士和博士后研究員Shuming Chen博士合作。 .D。，在Houk的實驗室中。挑戰(zhàn)之一是反應(yīng)的速度。它發(fā)生的速度非常之快，使常用的測量工具變得無用。

申維將電視連續(xù)劇《星際迷航》中對“ 扭曲驅(qū)動 ” 的反應(yīng)進行了比喻，它使星際旅行者能夠比以往更快地到達太空新領(lǐng)域。但是，這種化學扭曲驅(qū)動力使研究人員能夠探索遙遠地區(qū)的化學空間。

該方法已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種潛在的新藥先導：一種抑制已知在自身免疫性疾病中起作用的蛋白質(zhì)表達的化合物。

將化合物收集物交給Calibr的高通量篩選設(shè)備后，Scripps Research研究人員科學家Emily Chin博士和化學系的Luke Lairson教授立即為其中一個分子鑒定了其中的一種分子。它的能力作用于稱為cGAS / STING的細胞信號通路。該途徑在炎癥中起關(guān)鍵作用，并與自身免疫疾病有關(guān)。Lairson和Shenvi實驗室正在繼續(xù)研究可能的鉛。

申維說：“我們現(xiàn)在正在退后一步，仔細分析化學反應(yīng)，看看是否可以將這種結(jié)果擴展到其他領(lǐng)域。” “我們的目標是模糊合成和天然產(chǎn)品空間之間的界限，并能夠發(fā)現(xiàn)與疾病相關(guān)的新機制。”

該研究的作者是本杰明·霍夫曼(Benjamin J.Huffman)，陳淑明(Shuming Chen)，盧卡·施瓦茨(J.Luca Schwarz)，R。 Lairson，KN Houk和Ryan A.Shenvi。