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      研究人員發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致瘦蛋白抵抗現(xiàn)象的破壞性機(jī)制
      
			
      
				2019-11-21 16:25:30
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      肥胖與厭食癥荷爾蒙瘦素的血中濃度增加有關(guān); 但是，肥胖的個(gè)體對(duì)其厭食作用有抵抗力。一個(gè)國(guó)際研究人員小組發(fā)現(xiàn)，高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠產(chǎn)生一種名為基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)的酶，該酶從下丘腦神經(jīng)元細(xì)胞表面截取瘦素受體。這阻止了瘦素與其受體結(jié)合;反過(guò)來(lái)，這可以阻止神經(jīng)元發(fā)出信號(hào)，表明您的胃已經(jīng)飽了，應(yīng)該停止進(jìn)食。該結(jié)果發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上，表明靶向MMP-2 通過(guò)恢復(fù)瘦素的厭食作用，可能是治療肥胖的有效策略。
      

      研究人員發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致瘦蛋白抵抗現(xiàn)象的破壞性機(jī)制
      

      進(jìn)餐期間，瘦素分子從白色脂肪組織中釋放出來(lái)。它們通過(guò)血流進(jìn)入大腦，特別是下丘腦，在此刺激神經(jīng)受體發(fā)出信號(hào)，表明胃已經(jīng)飽滿。肥胖的人的血液中經(jīng)常有大量的瘦素，但是它不能導(dǎo)致飽腹感。
      

      瘦素抵抗是與肥胖有關(guān)的已知過(guò)程，但尚不清楚其發(fā)生的分子機(jī)制。
      

      “我們?yōu)榇x疾病開(kāi)辟了一個(gè)新的研究領(lǐng)域。我們需要問(wèn)除了瘦蛋白及其受體之外，還有哪些其他途徑會(huì)經(jīng)歷類(lèi)似的破壞性過(guò)程，以及可能產(chǎn)生的后果，”第一作者，美國(guó)大學(xué)生物工程學(xué)系研究員拉菲·馬佐爾(Rafi Mazor)博士說(shuō)。加利福尼亞，圣地亞哥。
      

      盡管其他研究工作集中在研究阻礙瘦素發(fā)揮作用的途徑，但Mazor博士及其同事決定研究大腦本身中的瘦素受體。
      

      “我們的假設(shè)是，將蛋白質(zhì)分解為氨基酸和多肽的酶可以裂解膜受體并導(dǎo)致功能障礙，” Mazor博士解釋說(shuō)。
      

      “我們正在呼吁進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，以研究MMP-2抑制劑是否可以幫助人們減肥。”
      

      研究的高級(jí)作者，同樣來(lái)自加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校的Geert Schmid-Schonbein教授說(shuō)：“那些處于超重初期的人可能會(huì)削減其瘦素受體，但它們的神經(jīng)通路仍然完好無(wú)損。”
      

      受體能夠再生，但尚不清楚到什么程度。當(dāng)您阻斷導(dǎo)致受體不發(fā)信號(hào)的蛋白酶時(shí)，您可以解決此問(wèn)題。”
      

      Mazor博士，Schmid-Schonbein教授及其合著者首先測(cè)試了肥胖小鼠腦組織的蛋白酶活性。這就是他們發(fā)現(xiàn)MMP-2的方式，他們懷疑這種酶破壞了瘦素受體。
      

      然后，他們開(kāi)發(fā)了一種標(biāo)記瘦蛋白受體的方法，以了解發(fā)生了什么事情。他們觀察到MMP-2正在破壞受體，后者失去了發(fā)信號(hào)的能力。
      

      然后，科學(xué)家使用重組蛋白來(lái)驗(yàn)證MMP-2酶確實(shí)在切割瘦蛋白受體。
      

      他們還培養(yǎng)了小鼠的腦細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)存在MMP-2時(shí)發(fā)現(xiàn)了受剪受體。
      

      他們對(duì)一組小鼠進(jìn)行了基因改造，使其不產(chǎn)生MMP-2。盡管飼喂高脂飲食，這些小鼠的體重卻減輕了，瘦素受體也保持完整。同時(shí)，接受相同飲食但未進(jìn)行基因改造的小鼠變得肥胖，其瘦素受體被裂解。
      

      從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，該團(tuán)隊(duì)旨在設(shè)計(jì)一種MMP-2抑制劑或MMP-2激活途徑的抑制劑。
      

      下一步還包括確認(rèn)人腦細(xì)胞中是否存在相同的機(jī)制。
      

      Mazor博士說(shuō)：“將來(lái)，我們將嘗試找出激活蛋白酶的原因，激活它們的方式以及如何阻止它。”
      

      “我們認(rèn)為其他膜受體也可能以同樣的方式被破壞。”
      

      “要想更好地了解高脂飲食時(shí)受體的裂解和細(xì)胞功能的喪失，還有許多工作要做。”
      
			

			
        
      
			
      
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