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      確定了人類神經(jīng)疾病的新治療目標
      
			
      
				2019-11-19 10:11:27
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      坦普爾大學劉易斯·卡茲醫(yī)學院的科學家說，他們首次證明了一種稱為VPS35的分子清除了大腦中潛在有害的tau蛋白，否則該tau蛋白會積累并導致神經(jīng)退行性疾病，包括阿爾茨海默氏病。該小組的研究(“ VPS35調(diào)節(jié)tau病中的tau磷酸化和神經(jīng)病理學 ”)出現(xiàn)在分子精神病學中。
      

      確定了人類神經(jīng)疾病的新治療目標
      

      “ VPS35的主要功能是將功能異常的蛋白質(zhì)分類并將其轉運至降解位點，”高級研究員DomenicoPraticò博士，斯科特·理查茲北星基金會阿爾茨海默氏病研究主席，藥理學和微生物學教授以及所長劉易斯·卡茲醫(yī)學院(LKSOM)的圣殿阿爾茨海默氏癥中心的位置。
      

      神經(jīng)元中缺陷蛋白的積累是阿爾茨海默氏病，帕金森氏病和其他幾種神經(jīng)退行性疾病的共同特征。?；撬崾谴竽X中積聚的主要蛋白質(zhì)之一，可導致這些疾病的損害，從而造成一種稱為?；撬岵〉募膊?。
      

      其他研究人員先前的研究表明，VPS35的功能在阿爾茨海默氏病中發(fā)生了改變，而VPS35的活性在阿爾茨海默氏病患者的大腦中降低了。VPS35活性和tau積累之間的關系很大程度上尚未探索。
      

      “我們特別詢問了VPS35系統(tǒng)對于清除有缺陷的tau蛋白是否重要，”Praticò說。為了回答這個問題，他的研究人員檢查了進行性超核性麻痹(PSP)或Picks病患者的腦組織。與Pz和Picks病中tau的積累僅次于β-淀粉樣蛋白的阿爾茨海默氏病不同，tau是唯一在大腦中形成沉淀的蛋白質(zhì)。
      

      分析顯示，PSP和匹克氏病患者的大腦中VPS35的水平比對照組的低50%。當研究人員在體外故意改變單個受tauopathy影響的神經(jīng)元中VPS35的水平時，他們發(fā)現(xiàn)它們可以直接控制tau的積累，這是VPS35首次涉及tauopathy。組織蛋白酶D(一種專門從事蛋白質(zhì)降解的酶)的活性介導了對tau的VPS35依賴性作用。
      

      液泡蛋白分選35(VPS35)是逆轉錄酶識別核心復合物的主要成分，它調(diào)控細胞內(nèi)蛋白的分選和運輸。通過改變APP /Aβ代謝而導致VPS35缺乏與晚期阿爾茨海默氏病有關。在這里，我們報道VPS35在PSP和Picks病這兩種截然不同的原發(fā)性疾病中顯著降低。體外研究表明，VPS35的過表達導致神經(jīng)元細胞中病理性tau的減少，而VPS35的基因沉默導致其積累，”研究人員寫道。
      

      從機制上講，活性組織蛋白酶D的可用性介導了VPS35對病理性tau積累的影響。此外，在有關tauopathy的相關轉基因小鼠模型中，VPS35的下調(diào)會導致運動和學習障礙的加劇，病理性tau的積累和突觸完整性的喪失。兩者合計，我們的數(shù)據(jù)表明VPS35是tau代謝和神經(jīng)病理學的新關鍵參與者，也是人類Tauopathies的新治療靶標。”
      

      “當tau停留在細胞中時，對于突觸來說非常糟糕，突觸是神經(jīng)元相遇并交換信號的地方，”Praticò解釋說。“在我們研究的動物中，當VPS35活性降低時，突觸連接性降低40–50%，這會導致認知和運動能力下降，包括在人類tauopathy患者中出現(xiàn)的記憶力和學習能力下降。”
      

      組織蛋白酶D參與的發(fā)現(xiàn)進一步闡明了VPS35與tau之間的關系。Praticò說：“沒有VPS35，組織蛋白酶D不會降解tau，而使tau積聚在大腦中。”
      

      Praticò的小組下一步計劃研究在神經(jīng)退行性疾病情況下使用藥物使VPS35恢復正常工作的可能性。“這種方法將是獨特的。而不是像其他小分子已經(jīng)開發(fā)的那樣針對酶，我們將針對一種實際的機制，這應該更可行。”他說。
      
			

			
        
      
			
      
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