每100名被黃熱病病毒感染的蚊子叮咬的人中，大約有10人會(huì)出現(xiàn)這種疾病的癥狀。盡管大多數(shù)感染者并未患上這種疾病，但對(duì)于大約40%的患者來說，它是致命的。

盡管自1938年以來存在一種安全有效的疫苗，近年來巴西仍出現(xiàn)黃熱病爆發(fā)。即使經(jīng)過一個(gè)多世紀(jì)的研究，科學(xué)家和醫(yī)生也沒有意識(shí)到任何特定的臨床和實(shí)驗(yàn)室死亡率預(yù)測(cè)因素可能有助于優(yōu)先考慮入院醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室，鑒于黃熱病患者經(jīng)常迅速惡化，這將非常有用。

“許多因黃熱病被診入醫(yī)療服務(wù)的病人最初并未患上嚴(yán)重疾病。他們甚至可能會(huì)走進(jìn)醫(yī)院。但是，在幾天之內(nèi)，他們確實(shí)會(huì)病得很重，而且相當(dāng)大的比例會(huì)死亡。” EsperKallás是巴西圣保羅大學(xué)醫(yī)學(xué)院(FM-USP)傳染病和寄生蟲病系的正教授。

Kallás說：“我們以前沒有能夠被醫(yī)療團(tuán)隊(duì)用來評(píng)估每位患者預(yù)后的標(biāo)記，并確定那些最有可能患上嚴(yán)重疾病的標(biāo)記，從而提高康復(fù)的可能性。”

現(xiàn)在已經(jīng)確定了這些標(biāo)記。Kallás出版的“柳葉刀傳染病”一文和FM-USP附屬的其他研究人員，大學(xué)的熱帶醫(yī)學(xué)研究所(IMT-USP)，圣保羅EmílioRibas感染學(xué)研究所(IIER-SP)以及DASA SA，巴西醫(yī)療診斷公司(Delboni Auriemo和Lavoisier實(shí)驗(yàn)室連鎖店的所有者)。

該研究由圣保羅研究基金會(huì) - FAPESP支持，作為由IMT-USP主任Ester Sabino和FM-USP傳染病和寄生蟲病教授領(lǐng)導(dǎo)的項(xiàng)目的一部分。

該研究的主要目的是確定住院期間可測(cè)量的死亡率預(yù)測(cè)因子。在2018年爆發(fā)的疾病爆發(fā)期間，他們的重點(diǎn)是在圣保羅市的住宿醫(yī)院dasClínicas，F(xiàn)M-USP的綜合醫(yī)院和IIER-SP住院患有疑似黃熱病的患者。

在2018年1月11日至5月10日期間，分別有118名和113名疑似黃熱病患者入住了醫(yī)院的診所和IIER-SP。在篩選確認(rèn)診斷后，76名患有黃熱病的患者(68名男性和8名女性)被納入研究。

診斷基于血液中可檢測(cè)到的黃熱病病毒RNA(74名患者)或尸檢報(bào)告中確認(rèn)的黃熱病病毒(2名患者)。在76名患者中，27名(36%)在入院后60天內(nèi)死亡。

“使用實(shí)時(shí)PCR [聚合酶鏈反應(yīng)]檢測(cè)入院時(shí)采集的血液樣本或尸檢時(shí)從組織中檢測(cè)黃熱病病毒的感染。我們對(duì)從受感染個(gè)體獲得的黃熱病病毒進(jìn)行全基因組測(cè)序并評(píng)估人口統(tǒng)計(jì)學(xué)，入院時(shí)的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)數(shù)據(jù)。我們調(diào)查了這些措施是否與患者死亡相關(guān)，“Kallás說。

疾病標(biāo)志物

研究人員發(fā)現(xiàn)患者年齡越大，黃熱病就越嚴(yán)重。“這很直觀。老年人患病的可能性更大，預(yù)后更差。老年患者病情惡化的可能性很大，”Kallás說。

高中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，高肝天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和住院時(shí)高病毒載量也與死亡率顯著相關(guān)。中性粒細(xì)胞是白細(xì)胞(或多形核白細(xì)胞)，其在先天免疫系統(tǒng)中起重要作用。

所有11名(100%)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為每毫升(mL)4,000個(gè)細(xì)胞或更高，病毒載量為5·1 log10拷貝/ mL(每毫升血液約125,000份病毒)或更高的病人死亡27例患者中有3例(11%)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于4,000個(gè)細(xì)胞/ mL，病毒載量低于5.1 l log10拷貝/ mL。

“有機(jī)體可能正試圖對(duì)抗黃熱病病毒以外的其他病毒，”卡拉斯說。“我們的假設(shè)是，腸道細(xì)胞中的病毒增殖將腸道細(xì)菌釋放到血液中。這可能是激活免疫系統(tǒng)并增加中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的因素。另一種可能性是患者的免疫系統(tǒng)變得不平衡并且病情已經(jīng)發(fā)生結(jié)果更加嚴(yán)重。“

增加的病毒載量是該研究確定的嚴(yán)重程度的標(biāo)志之一。“隨著年齡的增長，病人的預(yù)后隨著病毒載量的增加而惡化似乎是合乎邏輯的，但這是有史以來第一次在科學(xué)研究中證實(shí)這一點(diǎn)，”Kallás說。

另一方面，研究人員發(fā)現(xiàn)黃色皮膚顏色不是入院時(shí)嚴(yán)重程度的標(biāo)志。

“由病毒引起的肝細(xì)胞破壞引起的黃色皮膚顏色僅出現(xiàn)在最嚴(yán)重的病例中。在我們的研究中，任何后來死亡的患者都沒有住院，”Kallás說。

根據(jù)薩比諾的說法，這項(xiàng)研究代表了一項(xiàng)重大進(jìn)展，使醫(yī)生“在發(fā)生黃熱病的情況下，例如現(xiàn)在正在巴西進(jìn)行的，幾十年來最嚴(yán)重的一次，在到達(dá)醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)時(shí)篩查患者，以確定那些能夠可能會(huì)患上嚴(yán)重的疾病。早期進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房會(huì)增加生存機(jī)會(huì)。“

早期診斷

經(jīng)過數(shù)十年的黃熱病研究，尚未發(fā)現(xiàn)死亡標(biāo)志物，即使對(duì)于大多數(shù)發(fā)達(dá)國家的患者也是如此。“幾十年前發(fā)生在發(fā)達(dá)工業(yè)化國家的主要黃熱病流行病，這些流行病具有更多的醫(yī)學(xué)和科學(xué)資源來識(shí)別這些標(biāo)記物，大多發(fā)生在疫苗開發(fā)之前，該疫苗在80年前開始在第二次世界大戰(zhàn)前進(jìn)行測(cè)試，“卡拉斯說。

2017年，在巴西最近一次黃熱病爆發(fā)之初，Kallás，Sabino和合作者對(duì)登革熱，基孔肯雅病毒和寨卡病患者進(jìn)行了一項(xiàng)后續(xù)研究，試圖預(yù)測(cè)這些疾病的傳播和分布。這是由蟲媒病毒(節(jié)肢動(dòng)物傳播的病毒)引起的。

“當(dāng)發(fā)現(xiàn)黃熱病爆發(fā)的最初跡象時(shí)，我們很快意識(shí)到我們處于理想的位置，將黃熱病添加到我們的研究范圍內(nèi)，目的是確定預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度的因素.IIER之間的合作-SP和FM-USP的醫(yī)院對(duì)于實(shí)現(xiàn)這一貢獻(xiàn)至關(guān)重要，“Kallás說。

鑒定預(yù)后標(biāo)志物可以幫助臨床醫(yī)生優(yōu)先考慮進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室，因?yàn)榛颊叩牟∏榻?jīng)常迅速惡化。

他說：“把自己放在醫(yī)生的腳下，檢查一名被診斷患有黃熱病且剛剛住院的病人。” “到目前為止，還沒有辦法知道患者可能的預(yù)后。醫(yī)務(wù)人員不得不等待，看病人的病情是否會(huì)惡化，這通常會(huì)非?？?。我們的研究結(jié)果將幫助臨床工作人員了解病人會(huì)發(fā)生什么。在入院時(shí)具有所有嚴(yán)重程度標(biāo)志的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)最大，因此工作人員將能夠確定優(yōu)先事項(xiàng)并迅速將患者分配到重癥監(jiān)護(hù)室。

同時(shí)，可以改進(jìn)資源分配以優(yōu)先考慮實(shí)驗(yàn)室測(cè)試，以便能夠更準(zhǔn)確地確定患者是否可能變得更好或更差。