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      中子描繪原型細(xì)胞信號(hào)酶的原子肖像
      
			
      
				2019-07-23 16:05:37
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      直接觀察原型激酶 - 蛋白激酶A或PKA的結(jié)構(gòu)和催化機(jī)制將為研究人員和藥物開發(fā)人員提供顯著增強(qiáng)的理解和治療致命疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如癌癥，糖尿病和囊性纖維化)的能力。
      

      中子描繪原型細(xì)胞信號(hào)酶的原子肖像
      

      這一發(fā)現(xiàn)是由一個(gè)國(guó)際研究團(tuán)隊(duì)在能源部的橡樹嶺國(guó)家實(shí)驗(yàn)室和法國(guó)格勒諾布爾的Laue-Langevin研究所使用大分子中子晶體學(xué)進(jìn)行的。在長(zhǎng)達(dá)十年的調(diào)查基礎(chǔ)上，聯(lián)合努力揭示了原型蛋白激酶的先前未知特征，包括原子結(jié)構(gòu)的完整圖譜和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中酶的化學(xué)基礎(chǔ)。詳情發(fā)表在Science Advances雜志上。
      

      激酶是由數(shù)百種酶組成的大群，負(fù)責(zé)啟動(dòng)和調(diào)節(jié)無數(shù)細(xì)胞過程。激酶通過磷酸化將信號(hào)發(fā)送到蛋白質(zhì) - 將由磷和氧組成的反應(yīng)性化學(xué)基團(tuán)添加到底物蛋白上的特定位置以激活其特定的生物學(xué)功能。
      

      當(dāng)基因突變導(dǎo)致激酶不正常地工作時(shí)會(huì)出現(xiàn)問題，這反過來又會(huì)導(dǎo)致疾病。功能失常的激酶或不能失活的激酶可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)的過度表達(dá)，導(dǎo)致癌細(xì)胞無法控制的繁殖。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中也是如此，其中功能失常的激酶只會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
      

      “制造針對(duì)特定激酶的藥物非常重要，”共同作者Andrey Kovalevsky說。“對(duì)PKA結(jié)構(gòu)及其動(dòng)力學(xué)的詳細(xì)了解將告訴我們更多關(guān)于其他類型的激酶的信息，并應(yīng)該幫助藥物開發(fā)者設(shè)計(jì)具有更好特異性的新藥物，這最終將轉(zhuǎn)化為更精確的治療方法，副作用更少。”
      

      即使突變對(duì)蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)行為的影響可能非常嚴(yán)重，但由于突變導(dǎo)致的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化可能難以檢測(cè)。然而，通過檢查整個(gè)蛋白質(zhì)中的整體氫鍵網(wǎng)絡(luò)，這些動(dòng)態(tài)行為變得更加明顯。
      

      中子對(duì)氫等輕元素特別敏感。因?yàn)榈鞍踪|(zhì)中大約50%的原子是氫，并且酶催化的大多數(shù)化學(xué)反應(yīng)都涉及氫，所以中子是檢測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中氫原子位置并跟蹤其在催化過程中的運(yùn)動(dòng)的理想且無與倫比的探針。
      

      在ORNL的高通量同位素反應(yīng)器，DOE科學(xué)用戶設(shè)施辦公室和ILL的LADI-III衍射儀上使用IMAGINE衍射儀進(jìn)行中子衍射，使研究人員能夠看到氫原子的確切位置，以揭示完整的激酶結(jié)構(gòu)以及質(zhì)子化PKA中所有氨基酸的狀態(tài)和與其活性位點(diǎn)結(jié)合的配體，其中許多以前是未知的。
      

      “中子使我們能夠驗(yàn)證氫原子位置的X射線預(yù)測(cè)，以及確定未知的化學(xué)基團(tuán)的質(zhì)子化狀態(tài)，或者在我們不期望找到它們的地方。這一重大的化學(xué)進(jìn)展鋪平了道路對(duì)于更復(fù)雜的蛋白激酶結(jié)構(gòu)和功能的分子建模和模擬研究，“相應(yīng)的作者蘇珊泰勒說。
      

      “中子提供了前所未有的視圖氫的內(nèi)周邊鍵網(wǎng)絡(luò)和活性位點(diǎn) PKA的，并給通過所述的信息傳輸變構(gòu)如何關(guān)鍵見解蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生時(shí)，”添加合著者吉安路易吉Veglia。“將中子晶體學(xué)與核磁共振光譜學(xué)相結(jié)合，將全面了解酶的工作原理。”
      
			

			
        
      
			
      
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