隨著抗生素耐藥性的增加并對(duì)公眾健康構(gòu)成威脅，開(kāi)發(fā)新的抗生素變得比以往任何時(shí)候都更加迫切。研究人員最近揭示了銅綠假單胞菌的毒力調(diào)節(jié)機(jī)制，銅綠假單胞菌是一種超級(jí)細(xì)菌，在免疫系統(tǒng)較弱的患者中很常見(jiàn)，并且對(duì)許多抗生素有抗藥性。該研究結(jié)果為確定新藥開(kāi)發(fā)的良好抗生素目標(biāo)鋪平了道路。

隨著抗生素耐藥性的增加并對(duì)公眾健康構(gòu)成威脅，開(kāi)發(fā)新的抗生素變得比以往任何時(shí)候都更加迫切。香港城市大學(xué)(CityU)的研究人員最近揭示了銅綠假單胞菌的毒力調(diào)節(jié)機(jī)制，銅綠假單胞菌是一種超級(jí)細(xì)菌，在免疫系統(tǒng)較弱的患者中很常見(jiàn)，對(duì)許多抗生素有抗藥性。該研究結(jié)果為確定新藥開(kāi)發(fā)的良好抗生素目標(biāo)鋪平了道路。

超級(jí)銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)是醫(yī)院感染的常見(jiàn)病原體，在免疫功能低下的患者中導(dǎo)致高發(fā)病率和死亡率。它對(duì)許多臨床上重要的抗生素如氨芐青霉素，阿莫西林和萬(wàn)古霉素也是天然耐受的。2017年，世界衛(wèi)生組織(WHO)將這種臭名昭著的細(xì)菌歸類(lèi)為迫切需要新藥的三種“關(guān)鍵優(yōu)先病原體”之一。

鄧鉅鑫(助理教授)，微生物學(xué)家和王昕博士(副教授)，從生物醫(yī)學(xué)科學(xué)系(BMS)在香港城市大學(xué)的計(jì)算生物學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的聯(lián)合研究，最近發(fā)現(xiàn)的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)銅綠假單胞菌和確定了關(guān)鍵致病途徑的主要監(jiān)管機(jī)構(gòu)。針對(duì)這些新鑒定的主調(diào)節(jié)劑的抑制劑的開(kāi)發(fā)可能潛在地導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)靶向銅綠假單胞菌的新藥物。

該研究結(jié)果發(fā)表在最新一期的Nature Communications上，標(biāo)題為“銅綠假單胞菌中毒力相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的整合基因組調(diào)控網(wǎng)絡(luò)”。

尋找良好的抗生素目標(biāo)：掌握監(jiān)管機(jī)構(gòu)

細(xì)菌致病性通過(guò)包括毒力相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)介導(dǎo)。轉(zhuǎn)錄因子(TFs)是能夠使特定基因(它們的功能性靶基因)“開(kāi)啟”和“關(guān)閉”的蛋白質(zhì)，通常是基因在給定時(shí)間是否起作用的關(guān)鍵決定因素。并且主調(diào)節(jié)因子是轉(zhuǎn)錄因子，似乎控制其他轉(zhuǎn)錄因子和相關(guān)基因的大多數(shù)調(diào)節(jié)活性。因此，主調(diào)節(jié)劑通常是良好的抗生素靶標(biāo)，可用于未來(lái)的藥物開(kāi)發(fā)。

在銅綠假單胞菌中，許多TF通過(guò)調(diào)節(jié)群體感應(yīng)(QS)，III型分泌(T3SS)和VI型分泌系統(tǒng)(T6SS)來(lái)調(diào)節(jié)毒力。在過(guò)去七年中，鄧醫(yī)生與西北大學(xué)(中國(guó))梁海華教授合作，一直致力于揭示銅綠假單胞菌的發(fā)病機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)和闡明多種毒力相關(guān)TF的調(diào)控機(jī)制(Shao等，J Bacteriol，2018; Zhao等，PLOS Biol，2016; Kong等，Nucleic Acids Res，2015; Liang等，Nucleic Acids Res，2014; Liang等，J Bacteriol，2012)。

為了進(jìn)一步對(duì)致病性進(jìn)行全球分析并發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞菌的新潛在藥物靶點(diǎn)，鄧博士的團(tuán)隊(duì)和王博士的團(tuán)隊(duì)合作分析和發(fā)現(xiàn)影響另一個(gè)的串?dāng)_ - 信號(hào)通路 - 在已知的20個(gè)毒力相關(guān)FS。隨后，他們繪制了銅綠假單胞菌基因組調(diào)控網(wǎng)絡(luò)(PAGnet)，以編碼這20個(gè)TF與其功能性靶基因的調(diào)控關(guān)系(圖1)。

該P(yáng)AGnet揭示了由這些TF介導(dǎo)的復(fù)雜的毒力調(diào)節(jié)機(jī)制和相關(guān)的串?dāng)_，因此導(dǎo)致在QS和T3SS中鑒定出9種主要調(diào)節(jié)因子。

作為對(duì)研究界的貢獻(xiàn)，他們還開(kāi)發(fā)了基于PAGnet的在線平臺(tái)和R軟件包，以確保最新的監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)并促進(jìn)用戶定制分析(圖2)。該平臺(tái)和R軟件包為用戶提供網(wǎng)絡(luò)可視化，子網(wǎng)過(guò)濾和下載服務(wù)，以促進(jìn)毒力監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)的可視化和探索，以及用于識(shí)別介導(dǎo)生物過(guò)程或途徑的關(guān)鍵TF的主調(diào)節(jié)器分析。銅綠假單胞菌。

“我們確定的主要監(jiān)管機(jī)構(gòu)是潛在的抗生素目標(biāo)，這對(duì)于未來(lái)開(kāi)發(fā)銅綠假單胞菌新抗生素具有重要的臨床意義。更重要的是，我們建立的網(wǎng)絡(luò)不僅僅針對(duì)銅綠假單胞菌，這項(xiàng)工作的方法和結(jié)論可能適用于未來(lái)的其他細(xì)菌病原體，“鄧醫(yī)生評(píng)論道。

鄧博士和王博士是該論文的通訊作者。第一位合著者是城大BMS部門(mén)的博士生黃浩，謝英鵬和研究助理邵曉龍博士。其他作者包括博士生王婷婷和研究助理張英超。