這是三十年來的一項(xiàng)壯舉：哈佛大學(xué)的化學(xué)家們已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了一篇新論文所稱的“藥物發(fā)現(xiàn)的里程碑”，其中包括全部合成的軟海藻素。已知它是小鼠研究中的一種有效的抗癌劑，并且天然存在于海綿中 - 盡管只有極少量 - ?？肆Φ鞍最惖姆肿臃浅?fù)雜，以至于它從未在有意義的規(guī)模上合成。實(shí)驗(yàn)室。

由哈佛大學(xué)化學(xué)與化學(xué)生物學(xué)系名譽(yù)化學(xué)的Morris Loeb教授Yoshito Kishi領(lǐng)導(dǎo)的研究人員現(xiàn)在合成了足量的E7130，一種來自軟殼素類的候選藥物，首次對(duì)其生物學(xué)進(jìn)行了嚴(yán)格的研究。活性，藥理學(xué)特性和功效，均與日本制藥公司Eisai的研究人員合作進(jìn)行。

該分子經(jīng)歷了異常迅速的發(fā)展，并已在日本的一期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試，并獲得哈佛大學(xué)技術(shù)開發(fā)辦公室(OTD)頒發(fā)給Eisai的許可。該公司希望在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候在美國(guó)開始第二次臨床試驗(yàn)。

Kishi Lab的成果通過與Eisai進(jìn)行的為期三年的激烈研究合作完成，今天發(fā)表在Scientific Reports上，這是一本開放獲取的Nature雜志。該論文報(bào)道了高效的軟海綿素分子E7130的全合成--11.5克，純度為99.81% - 并且表征了其作用模式。在臨床前研究中，研究小組不僅將其鑒定為微管動(dòng)力學(xué)抑制劑，如先前所認(rèn)識(shí)到的，還將其作為靶向腫瘤微環(huán)境的新型藥劑。

“我們花了數(shù)十年的時(shí)間進(jìn)行基礎(chǔ)研究并取得了非常顯著的進(jìn)步，”Kishi說，自1978年以來，他的實(shí)驗(yàn)室獲得了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院國(guó)家癌癥研究所(NCI)的重要和持續(xù)支持，以研究天然產(chǎn)物的合成。 。

通過全合成衍生的完整E7130分子的結(jié)構(gòu)特別難以復(fù)制，因?yàn)樗哂?1個(gè)手性中心，每個(gè)必須正確定向的不對(duì)稱點(diǎn)。換句話說，大約有40億種方法可以解決問題。

當(dāng)33年前日本研究人員首次發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)品時(shí)，它引起了人們的興趣。“當(dāng)時(shí)，他們意識(shí)到halichondrins看起來非常有效，”Eisai腫瘤學(xué)業(yè)務(wù)組的首席醫(yī)學(xué)創(chuàng)造官兼首席發(fā)現(xiàn)官Takashi Owa博士回憶說，他是該論文的合著者。隨著時(shí)間的推移，NCI研究人員測(cè)試了它的微量，它認(rèn)識(shí)到它正在影響細(xì)胞分裂所必需的微管的形成。“由于天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)非常獨(dú)特，許多人對(duì)這種作用方式感興趣，研究人員希望進(jìn)行臨床研究，”Owa解釋說，“但缺乏藥物供應(yīng)使他們無法做到這一點(diǎn)。所以30年過去了，非常不幸，但是Kishi教授是該領(lǐng)域的先驅(qū)。“

多年來，Kishi Lab采用先進(jìn)的會(huì)聚合成方法，使復(fù)雜的分子能夠從亞基組裝而不是線性構(gòu)建。另一項(xiàng)創(chuàng)新，現(xiàn)在稱為Nozaki-Hiyama-Kishi反應(yīng)，在組裝時(shí)保護(hù)了高反應(yīng)性官能團(tuán)。1992年，Kishi及其同事實(shí)現(xiàn)了首次合成一種軟海綿素分子(halichondrin B)。該過程需要一系列超過100次化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生的總收率低于1%。然而，這是一項(xiàng)重大成就，該分子的簡(jiǎn)化版本艾日布林成為治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的藥物和脂肪肉瘤，現(xiàn)在由Eisai銷售。從那時(shí)起，Kishi的實(shí)驗(yàn)室一直從事有機(jī)合成的基礎(chǔ)研究，包括發(fā)現(xiàn)和開發(fā)可在合成后期使用的新反應(yīng)。

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“在1992年，合成克數(shù)量的一種軟海綿素是不可想象的，”Kishi說，“但是三年前我們向Eisai提出了它。有機(jī)合成已經(jīng)發(fā)展到這個(gè)水平，即使是幾年前無法觸及的分子復(fù)雜性我們非常高興地看到我們的基礎(chǔ)化學(xué)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)在已經(jīng)能夠大規(guī)模地合成這種化合物。“

“這是一個(gè)前所未有的全合成成就，一個(gè)特殊的成就，”Owa說。“沒有人能夠以10克的規(guī)模生產(chǎn)出hlichondrins - 一毫克，就是這樣。他們已經(jīng)完成了一次非凡的全合成，使我們能夠啟動(dòng)E7130的臨床試驗(yàn)。”

該團(tuán)隊(duì)的科學(xué)報(bào)告論文描述了動(dòng)物模型中體外和體內(nèi)研究的結(jié)果，這些研究揭示了分子復(fù)雜的作用模式。研究小組表明，E7130可以增加腫瘤內(nèi)CD31陽(yáng)性內(nèi)皮細(xì)胞，減少α-SMA陽(yáng)性的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞，這些成纖維細(xì)胞可能參與惡性腫瘤的轉(zhuǎn)化。

“Kishi教授的專業(yè)知識(shí)為我們提供了一個(gè)令人興奮和獨(dú)特的機(jī)會(huì)來測(cè)試我們系統(tǒng)中的分子，”Owa說。“我從未經(jīng)歷過這種非常有效和快速，成功的合作。只需要三年的合作，就可以從發(fā)現(xiàn)階段到臨床開發(fā)這樣一個(gè)復(fù)雜的分子，具有非常獨(dú)特的機(jī)制和作用方式。對(duì)我而言這是藥物開發(fā)的一種記錄。“

Eisai和哈佛科學(xué)家之間的合作是學(xué)術(shù)界和工業(yè)界合作的一個(gè)例子，他們成功地共同努力，加速開發(fā)一種新的治療方法，以解決重要的未滿足的醫(yī)療需求。這種關(guān)系的協(xié)作精神和透明度為該項(xiàng)目的成功做出了巨大貢獻(xiàn)。“

Vivian Berlin，哈佛OTD戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系常務(wù)董事

“沒有OTD，”Owa補(bǔ)充說，“這種合作永遠(yuǎn)不會(huì)發(fā)生。哈佛OTD一直是橋接行業(yè)和哈佛研究人員的核心，并促進(jìn)關(guān)于如何建立雙贏關(guān)系的討論。”

哈佛大學(xué)和Eisai的研究人員共同研究了新出版物，題為“基于復(fù)雜天然產(chǎn)物合成的藥物發(fā)現(xiàn)的里程碑”。哈佛OTD保護(hù)了與該項(xiàng)目相關(guān)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，該項(xiàng)目現(xiàn)在被Eisai獨(dú)家授權(quán)用于治療藥物的商業(yè)開發(fā)。