德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的癌癥研究中心的研究人員稱，一種常見(jiàn)的遺傳缺陷使膠質(zhì)母細(xì)胞瘤向錯(cuò)誤類(lèi)型的免疫細(xì)胞傳播分子信息，召喚保護(hù)和培育腦腫瘤而不是攻擊它的巨噬細(xì)胞。

高級(jí)作者，癌癥生物學(xué)教授，MD安德森前任主席Ronald DePinho博士說(shuō)，該團(tuán)隊(duì)在缺乏功能性癌抑制基因PTEN的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型中的工作指出了治療最常見(jiàn)和致命腦腫瘤的新潛在目標(biāo)。

所有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中約三分之一是PTEN缺陷的。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的中位生存期約為12至15個(gè)月，只有5%的患者存活5年。

我們已經(jīng)確定了一種在PTEN缺陷性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中激活的共生回路，它在進(jìn)入腫瘤微環(huán)境的癌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞之間產(chǎn)生相互支持的關(guān)系，并為腫瘤提供生長(zhǎng)因子支持。

Ronald DePinho，醫(yī)學(xué)博士

巨噬細(xì)胞吞噬和消化微生物，細(xì)胞碎片和腫瘤細(xì)胞作為免疫反應(yīng)的一部分，它們分泌影響其他細(xì)胞的細(xì)胞因子。他們是兩極的。在它們的M1形式中，它們主動(dòng)協(xié)助免疫反應(yīng)并抑制腫瘤生長(zhǎng)。在M2中，它們處于修復(fù)模式，有助于免疫后恢復(fù)，這也可以促進(jìn)癌癥的生長(zhǎng)和進(jìn)展。

在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)的活細(xì)胞多達(dá)一半是巨噬細(xì)胞。研究人員指出，它們是形成腫瘤微環(huán)境的主要成分。

第一作者，Peiwen Chen，博士，癌癥生物學(xué)博士后研究員，DePinho及其同事開(kāi)始尋找與腫瘤微環(huán)境中免疫變化相關(guān)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的常見(jiàn)突變。

他們不僅定義了將巨噬細(xì)胞帶入膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的途徑，還確定了巨噬細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)因子，從而保護(hù)癌細(xì)胞免受程序性細(xì)胞死亡并促進(jìn)新血管的生長(zhǎng)。

“我們首先發(fā)現(xiàn)只有PTEN缺乏，而不是其他常見(jiàn)的遺傳改變，與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)，”Chen說(shuō)。

在一系列實(shí)驗(yàn)中，在PTEN敲除細(xì)胞系和后來(lái)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型中，他們顯示：

隨著PTEN的下調(diào)，一種名為YAP1的基因被激活，這是一種轉(zhuǎn)錄因子，可增加LOX的表達(dá)，這是一種新型巨噬細(xì)胞吸引子;

LOX與巨噬細(xì)胞上的β1整合素-PYK2通路相連，促使它們遷移到腫瘤微環(huán)境中;

巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌生長(zhǎng)因子SPP1直接幫助膠質(zhì)瘤細(xì)胞，該團(tuán)隊(duì)顯示增加癌細(xì)胞存活和血管形成以保護(hù)腫瘤。

阻止LOX會(huì)縮小腫瘤，阻止巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)

在四種PTEN缺陷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型中的LOX抑制延長(zhǎng)了所有模型中的存活。該團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了具有高表達(dá)LOX，YAP1和巨噬細(xì)胞標(biāo)記物的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的人類(lèi)異種移植小鼠模型。使用shRNA，小分子LOX抑制劑BAPN或抗LOX抗體消除這些模型中的LOX會(huì)損害腫瘤生長(zhǎng)并顯著減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。

阻斷LOX對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖沒(méi)有影響，但確實(shí)增加了癌細(xì)胞程序性細(xì)胞死亡并減少了支持腫瘤的血管的形成。

作為對(duì)他們的發(fā)現(xiàn)對(duì)人類(lèi)可能產(chǎn)生的影響的首次檢查，該團(tuán)隊(duì)對(duì)來(lái)自癌癥基因組圖譜的489個(gè)人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本中的已建立的巨噬細(xì)胞特征進(jìn)行了無(wú)監(jiān)督聚類(lèi)。

通過(guò)巨噬細(xì)胞高(201)，巨噬細(xì)胞培養(yǎng)基(153)和巨噬細(xì)胞低(135)組的病例聚集，以及分析腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞與來(lái)自膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型和患者的血液來(lái)源單核細(xì)胞相比，他們確定了八個(gè)與患者巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)的基因。在這8個(gè)中，SPP1是表達(dá)增加最多的基因。

與巨噬細(xì)胞低簇中的患者相比，巨噬細(xì)胞高組具有更頻繁的PTEN突變或缺失，更高的YAP1和LOX表達(dá)以及更差的存活。

LOX，SPP1是PTEN缺陷性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的新靶標(biāo)

DePinho說(shuō)，該途徑中最具靶向性的成分是LOX和SPP1，其中正在開(kāi)發(fā)的藥物可以擊中這兩種基因。

“小鼠的結(jié)果非常引人注目，人類(lèi)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的相關(guān)研究為在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的臨床環(huán)境中激發(fā)這種方法的測(cè)試提供了額外的信心，”DePinho說(shuō)。

他說(shuō)，重要的是只招募那些患有PTEN缺陷的腫瘤，因?yàn)樗麄兊难芯匡@示LOX抑制在野生型PTEN的腫瘤中不起作用。