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      科學發(fā)現(xiàn)可能導致狼瘡的治療
      
			
      
				2019-06-02 14:25:09
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      當免疫細胞數(shù)量過多或過度活躍時，釋放出非常高水平的細胞因子稱為細胞因子，導致細胞因子風暴，導致嚴重且通常不可逆的組織損傷。這解釋了許多自身免疫性疾病如狼瘡的嚴重性質。
      

      科學發(fā)現(xiàn)可能導致狼瘡的治療
      

      現(xiàn)在，一個國際科學家團隊發(fā)現(xiàn)了一種調節(jié)復合物的結構，該復合物參與免疫系統(tǒng)的代謝和細胞因子的釋放。希望該發(fā)現(xiàn)將用于開發(fā)狼瘡的有效治療方法。該研究發(fā)表在2019年5月29日的“自然”雜志上。
      

      研究人員最初正在研究一種名為BRCA的蛋白質家族，這些蛋白質與乳腺癌，卵巢癌，胰腺癌和前列腺癌有關。BRCA蛋白的任務是修復這些細胞中受損的DNA。為了實現(xiàn)這一目標，它們與稱為BRISC的分子復合物相互作用。
      

      研究人員很快意識到這種修復序列與免疫信號調控途徑有相似之處，并且都涉及一些常見的參與者。
      

      這個復合體和免疫系統(tǒng)之間的重要聯(lián)系最初是因為我的實驗室關注的是BRCA1 / 2如何在DNA損傷反應中起作用，我們意識到免疫信號傳導需要由一些參與BRCA功能的相同參與者控制的類似事件。 “。
      

      羅杰格林伯格，資深作者
      

      揭示BRISC綜合體的結構
      

      酶絲氨酸羥甲基轉移酶2(SHMT2)是BRCA1 DNA修復功能的重要組成部分，但也與BRISC復合物有關，可調節(jié)免疫反應。
      

      SHMT2是反應的介質，其涉及轉移一碳單元以構建氨基酸和核苷酸，其分別對于蛋白質和DNA的合成是必需的。然而，SHMT2必須與吡哆醇代謝物偶聯(lián)才能活化。
      

      在目前的研究中，BRISC復雜的藍圖是通過一種稱為低溫電子顯微鏡(cryo-EM)的復雜技術奠定的。通過這樣做，研究人員發(fā)現(xiàn)SHMT2-BRISC相互作用可促進免疫細胞釋放細胞因子。
      

      BRISC-SHMT2復合物是U形的，具有總共四種組分，每種組分包含BRISC-酶亞基。每個子單元都有一個不同的綁定站點，它從復合體的一側投射。
      

      SHMT2連接U的兩個臂，阻止進入酶的活性位點，從而抑制其活性。這限制了BRISC的活化，使其僅作用于炎癥部位，在正常情況下防止免疫過度活化。
      

      針對BRISC治療狼瘡
      

      該發(fā)現(xiàn)導致認識到與該復合物結合的藥物可抑制細胞因子釋放并因此抑制自身免疫活性。因此，可以在這些SHMT2-BRISC結合位點誘導突變的藥物是尋找新的自身免疫疾病治療方法的新發(fā)展目標。
      

      研究人員計劃積極研究設計化合物，如抑制BRISC活性的小分子抑制劑，從而抑制狼瘡中的細胞因子風暴。闡明結構是揭示BRISC復合物易受藥物干預的關鍵所在。
      

      來自癌癥生物學，結構生物學和藥物化學等不同學科的科學家團隊將他們的成功歸功于他們長達十年的合作，分享技能和知識。這使他們能夠提出遠遠超出其個人能力的驚人發(fā)現(xiàn)。
      

      我們希望找到一種針對BRISC的藥物，以減少干擾素，以幫助狼瘡患者。了解BRISC-SHMT2復合體詳細結構中的漏洞為我們提供了新的目標。“
      

      羅杰格林伯格，資深作者
      
			

			
        
      
			
      
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