我們細(xì)胞將基因轉(zhuǎn)化為有用蛋白質(zhì)的過程就像汽車工廠的裝配線一樣;有原理圖，零件，工人，電機(jī)，質(zhì)量控制系統(tǒng)甚至回收工作人員。如果細(xì)胞的回收過程停滯不前，異常的蛋白質(zhì)碎片會(huì)累積，可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡。在神經(jīng)細(xì)胞中，該過程與多種神經(jīng)退行性疾病相關(guān)，包括ALS和癡呆。

來自5月30日Cell雜志上發(fā)表的Claudio Joazeiro博士實(shí)驗(yàn)室的一項(xiàng)新研究揭示了生物 - 細(xì)菌和古細(xì)菌 - 如何管理不完全蛋白質(zhì)的循環(huán)利用。這些發(fā)現(xiàn)不僅為抗一些人類最危險(xiǎn)的病原體(包括李斯特菌，葡萄球菌和鏈球菌)的毒力提供了新的方向，它們對(duì)我們理解生命本身如何進(jìn)化具有重要意義。

Joazeiro的研究小組發(fā)現(xiàn)，這種機(jī)制與之前在植物，動(dòng)物和真菌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的機(jī)制沒有太大區(qū)別。

“我們知道，由于細(xì)胞正在制造蛋白質(zhì)，這個(gè)過程偶爾因錯(cuò)誤而停止，”Joazeiro說，他曾在佛羅里達(dá)州朱庇特的斯克里普斯分子醫(yī)學(xué)研究部和海德堡大學(xué)分子生物學(xué)中心聯(lián)合任命，在德國。

其中一個(gè)問題是部分形成的蛋白質(zhì)的積累可能是有毒的。所以在我們的實(shí)驗(yàn)室里，我們問的是細(xì)胞是如何感知的，它們?nèi)绾尾鸾膺@些蛋白質(zhì)并回收積木呢?“

佐治亞研究所分子醫(yī)學(xué)系Joazeiro

稱為核糖體的細(xì)胞器作為細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)組裝馬達(dá)。如果它們?cè)趯⒉考唇釉谝黄鸬倪^程中停滯 - 氨基酸 - 細(xì)胞具有多種響應(yīng)系統(tǒng)。在人類和其他真核細(xì)胞中，當(dāng)核糖體堵塞時(shí)，拯救因子將其分開。一種名為Rqc2的蛋白質(zhì)，也稱為NEMF，放大并募集另一種蛋白質(zhì) - 泛素連接酶Ltn1，也稱為李斯特菌。Joazeiro實(shí)驗(yàn)室以前發(fā)現(xiàn)Ltn1標(biāo)記核糖體上的截短蛋白片段，其中有一個(gè)叫做泛素的破壞標(biāo)簽。蛋白酶鋸然后處理拆除。

Joazeiro強(qiáng)調(diào)了這一回收過程的重要性，他在2009年發(fā)現(xiàn)，Ltn1突變可導(dǎo)致小鼠神經(jīng)細(xì)胞死亡，導(dǎo)致ALS樣癥狀。根據(jù)Cell報(bào)告，細(xì)菌具有相關(guān)但更直接的系統(tǒng)來解決停止的核糖體及其蛋白質(zhì)片段。研究細(xì)菌枯草芽孢桿菌，Joazeiro團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Rqc2本身標(biāo)志著一個(gè)帶有旗幟的蛋白質(zhì)片段 - 一種由氨基酸丙氨酸制成的聚合物。如此標(biāo)記，蛋白酶來切斷壞片段。

“我們發(fā)現(xiàn)這不是完整的故事，”Joazeiro說。“Rqc2在細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)起著更重要的作用。”以前的研究表明，在一些致病菌中，Rqc2蛋白具有不同的作用，一種在細(xì)胞外發(fā)揮作用，幫助將微生物附著到宿主上。

下一步將是找出缺乏Rqc2的鏈球菌品種的缺陷毒力是否主要是它們未能在細(xì)胞內(nèi)回收蛋白質(zhì)片段的結(jié)果。隨著越來越多的病原體對(duì)抗生素產(chǎn)生多藥耐藥性，了解細(xì)菌毒力可能尤為必要。

對(duì)Joazeiro同樣重要的是認(rèn)識(shí)到Rqc2是一種“活的”分子化石，它闡明了大約40億年前出現(xiàn)的古老祖先生物的新見解，它形成了今天進(jìn)化為地球生物多樣性的生命之樹的基礎(chǔ)。 。

“在細(xì)胞發(fā)明如何制造蛋白質(zhì)后不久，他們還面臨著如何處理不完全制造的蛋白質(zhì)，”Joazeiro說。“分析表明，最后一個(gè)普遍共同祖先的Rqc2同源物已經(jīng)完成了這項(xiàng)任務(wù)。”

除了主要作者Joazeiro之外，該研究的作者，“在細(xì)菌核糖體相關(guān)質(zhì)量控制中的丙氨酸尾部信號(hào)蛋白水解”，是佛羅里達(dá)州朱庇特斯克里普斯研究中的Tina Mueller，George Tsaprailis和Christina Chiang。Iryna Lytvyenko，Helge Paternoga，Anna Thrun和德國海德堡大學(xué)的Simon Anders;德國柏林醫(yī)學(xué)物理和生物物理研究所的Annika Balke和Christian Spahn;海德堡大學(xué)的Katja Nagler和Ilka Bischofs以及德國馬爾堡的馬克斯普朗克陸地微生物研究所和佛羅里達(dá)州蓋恩斯維爾佛羅里達(dá)大學(xué)的Julie Maupin-Furlow。