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      加州大學(xué)圣克魯茲分校的研究人員確定了用于細胞分裂的“主開關(guān)”的結(jié)構(gòu)
      
			
      
				2019-05-30 11:21:14
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      不受調(diào)控的細胞分裂是癌癥的標(biāo)志，參與控制細胞分裂的關(guān)鍵蛋白之一被稱為FoxM1。FoxM1的異常激活是癌細胞的共同特征，并且與預(yù)后不良，轉(zhuǎn)移和對化學(xué)療法的抗性相關(guān)。
      

      加州大學(xué)圣克魯茲分校的研究人員確定了用于細胞分裂的“主開關(guān)”的結(jié)構(gòu)
      

      現(xiàn)在，加州大學(xué)圣克魯茲分校的研究人員已經(jīng)確定了這種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu) - 一種用于細胞分裂的“主要開關(guān)” - 處于無活性或“關(guān)閉”構(gòu)象。這種對FoxM1結(jié)構(gòu)的新理解最終可用于設(shè)計新的藥物，使蛋白質(zhì)穩(wěn)定在其無活性狀態(tài)，從而阻止癌細胞不受控制的增殖。
      

      加州大學(xué)圣克魯茲化學(xué)與生物化學(xué)教授Seth Rubin解釋說，F(xiàn)oxM1是一種“轉(zhuǎn)錄因子”，一種控制特定基因活性的蛋白質(zhì)。
      

      當(dāng)細胞分裂時，需要制造一堆蛋白質(zhì)，F(xiàn)oxM1控制這些蛋白質(zhì)的所有基因。由于癌細胞一直在增殖和分裂，它們需要激活FoxM1，因此它一直是藥物開發(fā)的目標(biāo)。“
      

      Seth Rubin，加州大學(xué)圣克魯茲分?；瘜W(xué)與生物化學(xué)教授
      

      這項新研究涉及魯賓實驗室與化學(xué)與生物化學(xué)助理教授Nikolaos Sgourakis的密切合作。在確定處于“關(guān)閉”狀態(tài)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)后，該團隊隨后弄清楚它是如何從抑制的構(gòu)象轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ罨?ldquo;開啟”狀態(tài)。研究人員于5月28日在eLife雜志上發(fā)表了他們的研究結(jié)果。
      

      該研究揭示FoxM1蛋白的兩個獨立結(jié)構(gòu)域在受抑制的構(gòu)象中相互作用并結(jié)合在一起。該研究還表明，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)被激活時，這兩個結(jié)構(gòu)域分離并失去其結(jié)構(gòu)。大多數(shù)蛋白質(zhì)折疊成有序的三維結(jié)構(gòu)，這是其功能的關(guān)鍵，但是一些蛋白質(zhì)起到無序線性分子的作用，沒有特定的3D結(jié)構(gòu)。
      

      從先前的研究中已知，F(xiàn)oxM1被激酶激活，其將磷?；砑拥降鞍踪|(zhì)上的特定位點。Rubin的團隊發(fā)現(xiàn)FoxM1在一個特定位點的磷酸化導(dǎo)致兩個結(jié)構(gòu)域的解離，并且兩個結(jié)構(gòu)域隨后變得結(jié)構(gòu)紊亂。“紊亂狀態(tài)擅長的一件事就是與其他蛋白質(zhì)相互作用，”魯賓說。“對于FoxM1，非活動狀態(tài)全部折疊起來。當(dāng)它被激活時，它變得無序，然后它可以招募開啟基因表達所需的其他蛋白質(zhì)。這是以前沒有見過的東西，它可能是轉(zhuǎn)錄因子如何從關(guān)閉狀態(tài)切換到活動狀態(tài)的一般機制。“
      

      “了解蛋白質(zhì)抑制狀態(tài)的結(jié)構(gòu)確實開辟了尋找能夠穩(wěn)定蛋白質(zhì)的化合物的途徑，”魯賓說。“除了藥物開發(fā)之外，就對轉(zhuǎn)錄因子如何發(fā)揮作用的理解而言，從有序狀態(tài)到無序狀態(tài)的這種轉(zhuǎn)變的發(fā)現(xiàn)是一個重要的進步。”
      

      他說，確定結(jié)構(gòu)并不容易。研究人員使用了一種名為核磁共振波譜的技術(shù)，利用加州大學(xué)圣克魯茲分校設(shè)施的強大新儀器。Rubin在FoxM1上的最初工作是由Santa Cruz Cancer Benefit Group資助的。這項新研究得到了美國國立衛(wèi)生研究院，美國癌癥協(xié)會和Alex's Lemonade Stand Foundation的資助。
      
			

			
        
      
			
      
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