單分子解剖發(fā)育基因控制

EPFL和Max Plank的科學(xué)家們已經(jīng)對(duì)甲基轉(zhuǎn)移酶PRC2如何控制發(fā)育基因做出了重大發(fā)現(xiàn)。該研究發(fā)表在Nature Structural&Molecular Biology上。

多梳抑制復(fù)合物2(PRC2)是較大的蛋白質(zhì)系統(tǒng)的一部分，它們共同作用以抑制發(fā)育基因的表達(dá)。PRC2通過向組蛋白H3蛋白的特定賴氨酸氨基酸(賴氨酸27)添加多達(dá)三個(gè)甲基來實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。特別是賴氨酸27的三甲基化(三個(gè)甲基)是重要的，因?yàn)樵诎l(fā)育過程中關(guān)閉了特定基因的表達(dá)。

這種基因抑制需要在限定的染色質(zhì)(包裹在組蛋白中的DNA)區(qū)域內(nèi)高濃度的賴氨酸27三甲基化，因?yàn)樽柚乖撨^程的突變導(dǎo)致發(fā)育缺陷或癌癥。為了獲得最大活動(dòng)，PRC2需要進(jìn)一步的“輔助因子”，這些因素因物種而異。在人類中，主要的輔助因素是PHF1。

現(xiàn)在，EPFL的Beat Fierz實(shí)驗(yàn)室和MPI的JürgMuller將化學(xué)生物學(xué)，生物物理學(xué)和結(jié)構(gòu)研究相結(jié)合，以確定PHF1增加PRC2酶活性的機(jī)制。

科學(xué)家們使用單分子熒光成像技術(shù)直接觀察人類PHF1-PRC2復(fù)合物與合成染色質(zhì)纖維的實(shí)時(shí)相互作用。這些實(shí)驗(yàn)表明，PHF1蛋白將PRC2錨定在染色質(zhì)上，增加了它們的局部活性。

結(jié)構(gòu)分析顯示PHF1含有以前未知的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其與核小體DNA的相互作用對(duì)于將PRC2錨定到染色質(zhì)和增加其活性是至關(guān)重要的?；旧希@種DNA結(jié)合域是跨不同物種進(jìn)行有效基因調(diào)控的關(guān)鍵。正如作者所寫：“...... PRC2對(duì)核小體的結(jié)合親和力的主要部分來自復(fù)合物與DNA的相互作用。”

作者從研究結(jié)果中得出三個(gè)結(jié)論：首先，PRC2對(duì)染色質(zhì)底物的結(jié)合親和力由其與DNA的相互作用決定。其次，通過PHF1增加PRC2與染色質(zhì)的錨定取決于PHF1中新鑒定的結(jié)構(gòu)單元。第三，由PHF1介導(dǎo)的穩(wěn)定的PRC2染色質(zhì)相互作用是增加染色質(zhì)中賴氨酸三甲基化的關(guān)鍵- 因此也是基因抑制的關(guān)鍵。

“我們很高興能夠?qū)⒒瘜W(xué)和成像結(jié)合起來，以實(shí)時(shí)觀察單分子量表的基本分子過程，”Beat Fierz說。“這些方法確實(shí)提供了用化學(xué)精確度理解生物學(xué)的新途徑，正如此處對(duì)PRC2依賴的基因調(diào)控所證明的那樣。”

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