人體細胞中的DNA長2碼(1.83米)，包裹著數(shù)百萬個珠狀組蛋白，以適應(yīng)細胞核內(nèi)部。萊斯大學和貝勒醫(yī)學院的研究人員表示，檢查這些蛋白質(zhì)的化學狀態(tài)可以預(yù)測整個DNA染色體的折疊方式。

位于萊斯理論生物物理中心(CTBP)的研究人員構(gòu)建了計算機模型，用于分析表觀遺傳標記，包括與DNA結(jié)合的蛋白質(zhì)以及對組蛋白的化學修飾。他們收集了這些標記中編碼的信息，以預(yù)測染色體在三個維度上的折疊方式。

他們的研究結(jié)果使遺傳學領(lǐng)域更接近于預(yù)測整個基因組折疊結(jié)構(gòu)的能力，這有朝一日可能有助于識別與錯誤折疊相關(guān)的遺傳疾病。

這項工作本周出現(xiàn)在“美國國家科學院院刊”上。

DNA折疊成細胞核，折疊成不同類型細胞的功能形式。因為生物體中的每個細胞都含有相同的DNA，表觀遺傳標記有助于它找到適合它所棲息的細胞類型的形式。

“遺傳密碼之上的某些東西告訴細胞它應(yīng)該是什么，并確定在任何給定時間將要讀取染色體的哪些部分，”該論文的共同作者，生物物理學家Peter Wolynes說。“這些都是所謂的表觀遺傳標記。”

總的來說，表觀遺傳標記有助于將基因組打包到它在間期中采用的松散但高度組織的區(qū)室，即細胞生命中的工作“中年”。這些區(qū)室使轉(zhuǎn)錄相關(guān)基因緊密接近，使它們能夠交流和發(fā)揮作用。

表觀遺傳標記可以通過稱為ChIP測序的成熟技術(shù)揭示，該技術(shù)沿著DNA定位蛋白質(zhì)結(jié)合位點。

“我們并不完全了解基因組是如何標記的，但我們可以通過ChIP測序來測量它，這已經(jīng)成為一個相當簡單的實驗，”Wolynes說。“就像我們可以查看遺傳密碼(DNA)一樣，我們也可以直接在許多不同的細胞中測量這些標記。它們已成為基因組中的下一層序列。”

“這是另一層信息，”共同作者兼生物物理學家JoséOnuchic說。“你的每個細胞的DNA都是一樣的。然而，不同種類的細胞具有不同的表觀遺傳學，因此它們的表達模式是不同的。”

共同主要作者和賴斯博士后研究員Michele Di Pierro和Ryan Cheng使用ChIP測序數(shù)據(jù)檢測人類淋巴母細胞，探測84種不同的DNA結(jié)合蛋白和11種組蛋白的化學修飾。組蛋白有助于通過充當DNA纏繞的線軸來組織基因組。

使用來自一些染色體的數(shù)據(jù)，他們訓(xùn)練了一個名為MEGABASE的定制神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(與結(jié)構(gòu)集合相關(guān)的生物標記的最大熵基因組注釋)，以輸出一系列染色質(zhì)類型。他們說，這揭示了表觀遺傳標記與隔室的關(guān)系。經(jīng)過訓(xùn)練，他們通過從剩余的染色體中提供數(shù)據(jù)來驗證MEGABASE模型。這為Rice團隊的MiChroM計劃提供了一套新的結(jié)構(gòu)類型，這是該實驗室的AWSEM能量景觀算法的表親，該算法預(yù)測蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。MiChroM算法預(yù)測了染色體的三維結(jié)構(gòu)。

“我們的研究結(jié)果支持這樣的觀點，即染色體中的區(qū)室化是由于細胞核中不同染色質(zhì)類型的相分離，如油和水的分離，”Cheng說。

當研究人員將原始數(shù)據(jù)集縮小到11個組蛋白標記并再次進行計算時，結(jié)果只是略有不同。最終，他們確定單獨的組蛋白數(shù)據(jù)足以預(yù)測染色體的形式。“有一個明確定義的代碼將組蛋白標記連接到結(jié)構(gòu)上，”Di Pierro說。“它很保守，所以很可能它有一個功能。”

為了驗證他們的理論，研究人員將他們的結(jié)果與Hi-C產(chǎn)生的淋巴母細胞的接觸圖進行了比較。這項實驗技術(shù)采用高通量測序技術(shù)鑒定DNA中的折疊模式，由貝勒中心基因組建筑中心主任，CTBP高級研究員Erez Lieberman Aiden共同開發(fā)。

“這篇論文說我們可以獲取有關(guān)組蛋白的一維信息，并將其與我們的大數(shù)據(jù)工具一起用于預(yù)測三維結(jié)構(gòu)，”Wolynes說。

他們的成功使團隊更接近于預(yù)測整個基因組結(jié)構(gòu)的理論的最終目標。然而，雞蛋或雞蛋問題仍然存在：染色質(zhì)是否由于標記而折疊，或者由于折疊而出現(xiàn)標記?

“這是我們對生活如何運作的迷戀的一部分，”迪皮羅說。“這是一個美麗的問題。”