夏日的陽光穿過松樹，穿過森林的地板，熊正在那里吃藍莓。她每天可以輕松達到50公斤。她正在吃，好像她的生命依賴于它。確實如此。冬天即將來到瑞典，這只棕熊需要開發(fā)能夠持續(xù)整整六個月的肥胖商店。

肥胖是棕熊生活中必不可少的一部分。在人類中，模仿熊的肥胖幾乎可以保證胰島素抵抗和2型糖尿病。然而，熊正在做得很好。她的腸道是我們現(xiàn)在所知道的微生物群落的家園，從夏天到冬天都在變化。

在夏季，微生物群有利于脂肪堆積，而在冬季，它有利于脂肪燃燒，這將是熊在漫長的寒冷月份中唯一的能量來源。

確定細菌的這種轉(zhuǎn)變是由丹麥哥本哈根大學和瑞典哥德堡大學的FrederikBäckhed領導的斯堪的納維亞棕熊研究項目的工作。結(jié)果發(fā)表在Cell Reports上。

尋找熊糞便

當敏捷的小型直升機降落在其目標上時，樹梢從轉(zhuǎn)子風中搖擺。熊抬起頭，它的小眼睛幾乎隱藏在所有的皮毛中。然后它就會破產(chǎn)。幾分鐘之內(nèi)，飛鏢槍的射擊讓熊入睡。在藍莓中，獸醫(yī)們沖進來檢查熊是否被麻醉，他們開始準備取樣。

在幾百米之外，另一群科學家急切地等待著他們最后的“好”?，F(xiàn)在精心計劃的時間開始了。它們以毛茸茸的野獸周圍的預定順序跪下，每個樣本在幾分鐘內(nèi)被采集，處理和冷凍。這些樣本有望提供有關熊如何吃得過飽，變得肥胖，然后在六個月睡眠后醒來沒有生理問題的見解。

今年，睡熊的后方地區(qū)有很多活動。尋找腸道微生物群的樣本。換句話說，熊糞便。而在另一端，獸醫(yī)從動物頸部的大靜脈抽血。

一小時之內(nèi)，他們就完成了?？茖W家撤退了，其中一個獸醫(yī)給了熊解毒劑，所以它可以回到吃藍莓。

這只熊是斯堪的納維亞棕熊研究項目的一部分，每年，科學家們?yōu)橐蝗耗贻p的野熊配備一個GPS項圈，并讓他們在夏季和冬季采集樣本。

肥熊是健康的熊

來自熊的樣品在冬季表現(xiàn)出不太多樣化的微生物群，一組特定的細菌增加。血液工作也顯示出各種形式的脂肪酸和膽固醇的增加，這是有道理的，因為熊需要在整個冬季的脂肪絕緣中存活。

我們從人類身上知道，我們的腸道生物群隨飲食而變化。我們也知道健康人的成分與肥胖人或2型糖尿病患者的成分不同。

為了準確了解變化的細菌菌群在夏季到冬季的熊的生存中起什么作用，科學家們將熊細菌喂養(yǎng)到不育的老鼠身上。

這些小鼠不含有自身的固有細菌。它們是一種昂貴的工具，因為它們是在密閉室中完全無菌的環(huán)境中飼養(yǎng)的，并且由剖腹產(chǎn)而不是自然分娩產(chǎn)生。但它是值得的，因為它們是出色的控制。

喂食夏季細菌的小鼠比喂養(yǎng)冬季細菌的老鼠更加圓潤，但差異并不是特別顯著。更有趣的是，喂食夏季細菌的小鼠沒有發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗的跡象。這證實了先前的研究表明，在夏季，熊沒有表現(xiàn)出代謝不匹配的跡象。

所以熊的夏季細菌，似乎允許熊和實驗室老鼠積累脂肪，沒有負面的副作用。

在人類中，肥胖通常會導致胰島素抵抗。但是，盡管從主要由藍莓和偶爾的蟻丘組成的飲食中攝入了大量的糖，但熊應對得很好。糖被帶入細胞，在那里它像往常一樣轉(zhuǎn)化為能量和脂肪。無論熊變得多胖，這種情況都會持續(xù)下去。

在人類中，肥胖增加了身體不再對胰島素有效反應的可能性。糖停留在血液中，導致2型糖尿病和其他影響，如血壓升高，膽固醇升高和心血管疾病。

但由于它的腸道細菌，棕熊應對肥胖，似乎是一個健康的個體?？茖W家們現(xiàn)在希望更多地了解這種應對機制。

確定影響胰島素敏感性的微生物菌株

人類的新研究已經(jīng)確定了一種與胰島素抵抗相關的特定細菌菌株。Bäckhed是該研究的共同作者，發(fā)表在PLOS ONE科學期刊上。

在其他地方，研究表明，來自一組腸道細菌的毒素在腸道周圍脂肪組織的慢性低度炎癥的發(fā)展中起作用。低度炎癥在肥胖癥患者中普遍存在，并且可導致胰島素抵抗的發(fā)展。

除非早期診斷和治療胰島素抵抗，否則它可能導致許多其他與肥胖相關的疾病，如2型糖尿病。

Bäckhed的PLOS ONE研究提供了第一個確鑿的證據(jù)，證明特定的細菌菌株Ralstonia pickettii是導致低度炎癥的根本原因：

DNA痕跡顯示R. pickettii穿過腸道內(nèi)皮屏障 - 通常含有腸道菌群的一個細胞層 - 并且存在于健康肥胖人群(即未診斷為2型糖尿病的人)的腸道周圍的內(nèi)臟脂肪中。

與非肥胖的非糖尿病患者相比，被診斷患有2型糖尿病的肥胖人群糞便樣本中的R. pickettii DNA增加了30%。

已經(jīng)發(fā)展出胰島素抵抗但其他方面健康的人也會增加30%的R. pickettii DNA。

小鼠確認微生物的影響

為了測試R. pickettii是否是慢性低度炎癥的直接原因，研究作者設計了一個實驗室小鼠的實驗，這些實驗室小鼠已經(jīng)喂食脂肪食物八周。

然后，在接下來的四周內(nèi)，將小鼠分成三個不同的組：一組喂食每日劑量的活R. pickettii。第二組每天治療死亡的R. pickettii。最后，第三組通過管飼管進行無菌對照飼料，該管是通過口腔一直插入胃中的小管。灌胃喂養(yǎng)是一種確保向所有動物喂食相同量的方法。

用活細菌或死細菌喂養(yǎng)的小鼠努力調(diào)節(jié)其血糖水平。然而，只有喂食活細菌的小鼠的血液中的內(nèi)毒素和其器官周圍的內(nèi)臟脂肪中的R. pickettii DNA增加。

這表明在內(nèi)臟脂肪中存在R. pickettii，血液內(nèi)毒素升高和血糖調(diào)節(jié)不良之間存在直接聯(lián)系。同時，僅喂食死細菌的小鼠變得既脂肪又對胰島素有抵抗力。

該研究推測，這可能是由于對腸道內(nèi)的R. pickettii毒素的腸道免疫反應，這會產(chǎn)生炎癥狀態(tài)。

但為了讓細菌弄得一團糟，你必須要胖嗎?似乎是這樣，因為瘦小鼠(在預審期間的八周內(nèi)沒有吃過脂肪飲食)沒有表現(xiàn)出相同的趨勢。這些瘦小鼠被給予相同的三種細菌劑量(活細菌，死細菌和對照管飼飼料)，并且完全不受影響。無論他們接種哪種細菌，瘦小鼠都不會產(chǎn)生胰島素抵抗。

這表明脂肪飲食是R. pickettii在胰島素抵抗發(fā)展中的作用的先決條件。至少在老鼠身上。

就像人類一樣，喂食脂肪飲食的小鼠已經(jīng)患上了“前驅(qū)糖尿病” - 這是實際糖尿病的前兆。

因此，患有糖尿病的風險可以追溯到特定的細菌菌株“字面上”。這是研究的新焦點。接下來將是更多關于人類使用放射性標記細菌的研究，以了解R. pickettii如何設法穿過腸道上皮屏障并移動到我們認為不能進入我們的脂肪的地方。

了解腸道細菌在胰島素抵抗的發(fā)展中起什么作用，甚至可以讓我們設計微生物雞尾酒，以在2型糖尿病發(fā)展之前恢復胰島素的效率。

熊應對極端 - 我們可以向他們學習

冬眠的哺乳動物在夏季吃了大量的食物，并在此過程中變得非常超重。然而，與人類不同，它們不會對健康造成任何負面影響。

這使得熊特別“有助于提出一些有趣的假設，”Bäckhed說。

熊和其他冬眠者在極端情況下茁壯成長：他們癡迷地吃，并建立令人印象深刻的脂肪層。然而他們的身體應對得很好。

在冬眠者身上，生理機制可能會讓他們在承受如此大的體重的同時調(diào)節(jié)血糖。通過研究注射了熊細菌的無熊和無菌小鼠，科學家將能夠解釋當脂肪消耗遠遠超過能量需求時體內(nèi)發(fā)生的情況。

但是，Bäckhed在這個階段仍然保持謹慎。他說：“研究結(jié)果對人類的轉(zhuǎn)移還有待觀察。”

冬眠的技術訣竅

Bäckhed及其同事希望更多地了解熊的自然健康肥胖。

當他們完成他們的熊研究時，他們還不知道Ralstonia pickettii在低度炎癥中的作用，因此他們沒有尋找這種特殊的菌株。

目前，他們?nèi)匀徊恢繰. pickettii或其他影響R. pickettii效應的細菌是否在健康的肥胖熊中發(fā)揮作用。所以這是未來幾年值得關注的一個。

以這種方式理解冬眠者，可以提供身體可以做什么的新見解。將此與我們從人類和實驗動物身上所了解的東西相結(jié)合，有朝一日可能會出現(xiàn)新的治療方法來解決肥胖問題。

顯然，在人類中。冬眠者做得很好。