小鼠通過精子的表觀遺傳變化繼承癌癥易感性
耶魯大學遺傳學家luma Lesch正在進行表觀遺傳學和發(fā)育研究,當時她的受試者開始莫名其妙地死亡。一年前,她培育了老鼠,研究父親精子中的表觀遺傳改變是如何影響他們的,但之前沒有注意到任何異常。起初,她無法相信。“我一直向不同的人展示這些數(shù)據(jù),有點要求他們指出實驗的錯誤,”她說。
她僅在父親的精子中敲除了基因Kdm6a,也稱為Utx。該基因編碼一種酶,可去除組蛋白中的甲基 - 表觀遺傳標記,可激活或滅活部分DNA。
該酶被認為在發(fā)育中起重要作用。它也恰好位于X染色體上,這意味著如果她在小鼠的精子中使其失活,它們的雄性后代將不會遺傳基因突變,因為它們唯一的X染色體將來自它們的母親。
“所以我的想法是,在父親的種系中失去Utx可能會引起一些表觀遺傳變化,”Lesch告訴The Scientist。“然后,如果我們在后代看到一個表型,我們可以推斷出這種表型是基于表觀遺傳學上的遺傳而不是基因遺傳。”
Lesch和她的團隊敲除了小鼠精子中的基因,這導(dǎo)致精子中組蛋白的甲基化水平異常高。該團隊將這些小鼠與具有正常拷貝的Kdm6a的雌性一起培育。由于雄性后代不會遺傳異?;?,研究小組認為任何發(fā)育異常都可歸因于父親精子的高甲基化。
后代與他們的父親分享了200多個獨特的表觀遺傳標記,但是,盡管有這些變化,老鼠似乎都正常發(fā)育。直到一年后,他們開始死亡的時間早于沒有基因操縱的父親的老鼠。
一旦她對這些動物進行了分析,她發(fā)現(xiàn)這些小鼠的腫瘤數(shù)量與其野生型對應(yīng)物相比異常多。
然后這個故事開始變得有意義了。Kdm6a編碼的酶,賴氨酸特異性脫甲基酶6A,不僅參與調(diào)節(jié)控制發(fā)育的基因,還作為腫瘤抑制因子起作用。小鼠死后,研究小組注意到敲除小鼠的后代有更多的腫瘤,并且比野生型小鼠更早發(fā)育。這種效應(yīng)在第二代小鼠中更為明顯,似乎可以通過恢復(fù)父親精子中基因的表達來逆轉(zhuǎn)。
接下來,研究小組分析了后代基因組上表觀遺傳標記的位置,發(fā)現(xiàn)它們的分布方式表明精子中Kdm6a的缺失使得基因組的某些部分對表觀遺傳變化更敏感。然后他們表明,最常見的改變區(qū)域是在腫瘤發(fā)生中起作用的基因的家園。
“他們進一步強化了人們越來越多的觀點,即男性不僅僅為他們的后代提供游泳半基因組,”馬薩諸塞大學的表觀遺傳學家Oliver Rando沒有參與這項研究,他在電子郵件中告訴The Scientist,“提供一個非常好控制的系統(tǒng),以進一步調(diào)查可能發(fā)生這種情況的機制。“
在未來的研究中,Lesch和她的團隊希望澄清分子變化導(dǎo)致癌癥風險增加的機制。
“下一代癌癥發(fā)病率上升非常有說服力,”蘭多說。“精子報告的分子變化不太令人信服,在我看來,目前還不清楚該系統(tǒng)是如何工作的,但我對代際表型毫無疑問,這非常令人興奮,為未來的研究奠定了基礎(chǔ)。”
該研究提出了另一個重要觀點,加州大學圣克魯茲分校研究表觀遺傳學的研究生Kiyomi Kaneshiro說,他沒有參與這項研究。一些癌癥藥物針對表觀遺傳調(diào)節(jié)因子,當醫(yī)生用它們治療患者時,“我們也將它們的生殖細胞暴露于這些藥物,我們對這些可能影響可能從這些配子發(fā)育的后代的理解是非常有限的。”該研究“提出重要的是我們理解這個過程。“
這項于4月9日在eLife上發(fā)表的研究表明,可以改變癌癥易感性和死亡率的表觀遺傳變化可能會傳承下去。
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