合成生物學(xué)家已經(jīng)為活細(xì)胞的遺傳電路添加了高精度的模擬到數(shù)字信號(hào)處理。今天在線發(fā)表在“科學(xué)”雜志上的這項(xiàng)研究大大擴(kuò)展了工程師可用于提示工程生物的程序化響應(yīng)的化學(xué)，物理和環(huán)境線索。

使用稱為合作組裝的生化過(guò)程，萊斯大學(xué)的Caleb Bashor，波士頓大學(xué)的Ahmad“Mo”Khalil(BU)以及來(lái)自麻省理工學(xué)院，哈佛大學(xué)，Broad研究所和布蘭迪斯大學(xué)的同事設(shè)計(jì)的遺傳電路能夠解碼頻率信號(hào)并進(jìn)行動(dòng)態(tài)信號(hào)濾波。

“您可以將協(xié)同性視為同一類型的信號(hào)處理功能，它可以為您提供模數(shù)轉(zhuǎn)換器，這種設(shè)備可以采用基本線性的設(shè)備并將其轉(zhuǎn)換為類似開(kāi)關(guān)的設(shè)備，”Bashor說(shuō)，他是聯(lián)合主編該研究和賴斯布朗工程學(xué)院的生物工程助理教授。

綜合工程合作裝配使研究人員能夠進(jìn)行組合信號(hào)處理，細(xì)胞自然而優(yōu)雅地完成復(fù)雜的任務(wù)，如胚胎發(fā)育和分化中的任務(wù)。

倫敦帝國(guó)理工學(xué)院生物工程系的合成基因組工程讀者Tom Ellis表示：“這項(xiàng)工作是合成生物學(xué)的一項(xiàng)重要工作，解決了細(xì)胞如何在DNA水平處理信息的一個(gè)主要問(wèn)題。”在研究中。“眾所周知，大自然已經(jīng)完善了非常強(qiáng)大的信息處理，只有少數(shù)幾個(gè)部分，但由于它們的復(fù)雜性，在人體細(xì)胞中幾乎不可能完全解除它的工作方式。通過(guò)重建人類細(xì)胞處理DNA水平信息的方式，但是在一個(gè)簡(jiǎn)單的含有合成部分的酵母細(xì)胞模型中，它們能夠從第一原理重建復(fù)雜的信號(hào)傳遞。這是一個(gè)很好的例子，說(shuō)明像工程師這樣的思維如何能夠解開(kāi)一種新的方式來(lái)回答主要的生物學(xué)問(wèn)題。“

在本質(zhì)上，細(xì)胞通常必須根據(jù)灰色信息做出黑白決定。例如，假設(shè)一個(gè)細(xì)胞具有允許其在高度酸性環(huán)境中存活的基因，但它需要大量的能量來(lái)激活該基因并獲得保護(hù)。通過(guò)數(shù)十億年的自然選擇，過(guò)早或過(guò)晚激活基因的細(xì)胞會(huì)在最佳時(shí)間做出決定，以確保生存和消耗最少的能量。

“這種精確度在合成電路中也是理想的特性，”Bashor說(shuō)，他于2018年加入賴斯，幾年前在BU的博士后工作期間開(kāi)始了這個(gè)項(xiàng)目。“大自然經(jīng)常通過(guò)一種稱為協(xié)同自組裝的過(guò)程來(lái)實(shí)現(xiàn)這一過(guò)程，其中一些稱為轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)自組裝成一個(gè)更大的復(fù)合體。只有當(dāng)它們聚集在一起時(shí)才會(huì)被拋出。”

Bashor，Khalil及其同事通過(guò)發(fā)明一種可以組裝成不同大小的復(fù)合物的合成蛋白質(zhì)組分的模塊化系統(tǒng)來(lái)設(shè)計(jì)協(xié)同自組裝。在該系統(tǒng)中，工程單元被編程以產(chǎn)生組裝部件，以響應(yīng)工程師希望用于激活電路的任何輸入。例如，在他們的實(shí)驗(yàn)中，Bashor，Khalil及其同事編程酵母以響應(yīng)通過(guò)微流體裝置以不同濃度施用的兩種不同藥物。

“基本上，這些成分相互之間具有極弱的相互作用，”Bashor說(shuō)。“但是，所有這些微弱的相互作用在一個(gè)更大的復(fù)合體中加起來(lái)的東西非常緊張。所以，當(dāng)它們中只有很少的東西漂浮時(shí)，它們就不會(huì)形成復(fù)雜的東西。當(dāng)它們達(dá)到臨界濃度時(shí)，它們就會(huì)看到彼此之間，他們基本上可以走到一起，形成復(fù)雜的。“以這種方式，酵母內(nèi)部產(chǎn)生的組分分子的濃度響應(yīng)于模擬輸入 - 測(cè)試室中藥物的濃度而上升和下降。

響應(yīng)的清晰度 - 恰好在預(yù)期時(shí)間內(nèi)快速發(fā)生 - 是數(shù)字精度的關(guān)鍵。Bashor和Khalil設(shè)計(jì)的活化復(fù)合物含有少至兩個(gè)轉(zhuǎn)錄因子成分和多達(dá)六個(gè)，他們的實(shí)驗(yàn)表明復(fù)合物越大，臨界反應(yīng)越尖銳。

“將這種類型的響應(yīng)設(shè)計(jì)到轉(zhuǎn)錄因子中是允許我們對(duì)細(xì)胞進(jìn)行編程以執(zhí)行各種復(fù)雜功能的核心，例如布爾邏輯，時(shí)間依賴濾波甚至頻率解碼，”該研究的相應(yīng)作者Khalil說(shuō)。 。

Bashor表示，這個(gè)為期四年的項(xiàng)目大部分用于改進(jìn)預(yù)測(cè)模型，該模型可以指導(dǎo)其他工程師使用該系統(tǒng)設(shè)計(jì)模數(shù)轉(zhuǎn)換器，這些轉(zhuǎn)換器可以按預(yù)期響應(yīng)多個(gè)輸入信號(hào)。

為了展示這方面的工作，該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并演示了令人聯(lián)想到微電子的信號(hào)處理電路，包括僅響應(yīng)低頻藥物輸入的低通濾波器和僅在高頻下激活的帶阻濾波器。

“我們的工作展示了轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物的非線性如何用于設(shè)計(jì)合成基因回路中的信號(hào)處理，擴(kuò)展其功能和實(shí)際效用，”合成生物學(xué)家和研究合著者詹姆斯柯林斯說(shuō)，他在麻省理工學(xué)院聯(lián)合任命，哈佛和布羅德研究所。

展望未來(lái)，Bashor的Rice實(shí)驗(yàn)室計(jì)劃使用模擬 - 數(shù)字轉(zhuǎn)換器和其他合成基因電路來(lái)探索和操縱指導(dǎo)免疫和干細(xì)胞功能的調(diào)控程序，著眼于開(kāi)發(fā)基于工程人體細(xì)胞的轉(zhuǎn)化細(xì)胞療法。