根據(jù)加州大學(xué)舊金山分?？茖W(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一項新研究，6月21日發(fā)表的研究表明，研究人員長期以來認(rèn)為遺傳垃圾或有害寄生蟲的所謂“跳躍基因”實際上是胚胎發(fā)育初期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。 2018年在Cell。

只有大約1%的人類基因組編碼蛋白質(zhì)，研究人員長期以來一直在爭論其他99%的蛋白質(zhì)是否有益。已知許多這些非蛋白質(zhì)編碼區(qū)域含有協(xié)調(diào)基因活性的重要調(diào)控元件，但其他編碼區(qū)域被認(rèn)為是進(jìn)化垃圾，這對于基因組清理來說太麻煩了。

例如，我們DNA的一半完全由“轉(zhuǎn)座因子”或“轉(zhuǎn)座子”組成，這種病毒樣遺傳物質(zhì)具有在基因組中不同位置復(fù)制和重新插入的特殊能力，這使得研究人員配音他們遺傳寄生蟲。在進(jìn)化過程中，一些轉(zhuǎn)座子已經(jīng)在基因組中散布了數(shù)百或數(shù)千個自身拷貝。雖然大多數(shù)這些偷渡者被認(rèn)為是惰性和非活動的，但其他偷渡者通過改變或破壞細(xì)胞的正常遺傳編程而造成嚴(yán)重破壞，并且與某些形式的癌癥等疾病有關(guān)。

現(xiàn)在，加州大學(xué)舊金山分校的科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，最常見的轉(zhuǎn)座子，稱為LINE1，它占人類基因組的24%，實際上是胚胎發(fā)育超過雙細(xì)胞階段的必要條件。

'玩火'

研究資深作者M(jìn)iguel Ramalho-Santos，博士，婦產(chǎn)科和生殖科學(xué)副教授，以及加州大學(xué)舊金山分校Eli和Edythe Broad再生醫(yī)學(xué)和干細(xì)胞研究中心的成員，他一直對轉(zhuǎn)座子感興趣。他于2003年首次成立了一個獨立的加州大學(xué)舊金山分校研究員。

他和其他人觀察到胚胎干細(xì)胞和早期胚胎表達(dá)高水平的LINE1，這對于被認(rèn)為是危險的致病寄生蟲的基因來說似乎是矛盾的。“鑒于轉(zhuǎn)座子的標(biāo)準(zhǔn)觀點，這些早期的胚胎真的在玩火，”他回憶道。“這沒有任何意義，我想知道是否還有其他事情發(fā)生。”

當(dāng)Michelle Percharde博士于2013年加入實驗室擔(dān)任博士后研究員時，該項目開始起飛，很快就陷入了Ramalho-Santos對LINE1悖論的熱情。“當(dāng)我看到所有LINE1 RNA都存在于發(fā)育中的細(xì)胞核中時，我同意它必須扮演一些角色，”Percharde說。“為什么讓你的細(xì)胞產(chǎn)生這么多的RNA，如果它既危險又無所事事?”

為了確定小鼠胚胎中高水平的LINE1 RNA表達(dá)是否對動物的發(fā)育具有實際重要性，Percharde進(jìn)行了從小鼠胚胎干細(xì)胞中消除LINE1 RNA的實驗。令她驚訝的是，她發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞中基因表達(dá)的模式發(fā)生了變化，恢復(fù)到受精卵第一次分裂后雙細(xì)胞胚胎中所見的模式。該團(tuán)隊嘗試從受精卵中消除LINE1，發(fā)現(xiàn)胚胎完全喪失了進(jìn)入雙細(xì)胞階段的能力。

“當(dāng)我們在移除LINE1 RNA時看到細(xì)胞正在改變身份時，那是我們真正的'啊哈!'那個告訴我們的事情的時刻，“Percharde說。

進(jìn)一步的實驗表明，盡管LINE1基因在早期胚胎和干細(xì)胞中表達(dá)，但其作用不是將自身插入基因組的其他位置。相反，它的RNA被困在細(xì)胞核內(nèi)，在那里它與基因調(diào)節(jié)蛋白Nucleolin和Kap1形成復(fù)合物。這個復(fù)合體對于關(guān)閉由一個名為Dux的基因控制胚胎的雙細(xì)胞狀態(tài)控制的顯性遺傳程序是必要的，并且打開胚胎進(jìn)一步細(xì)胞分裂和發(fā)育所需的基因。

復(fù)制可能會增加穩(wěn)健性

該研究花了五年時間才實現(xiàn)，并要求Percharde發(fā)明了一些新的技術(shù)來研究轉(zhuǎn)座子，但結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究人員希望能夠說服其他科學(xué)家最終關(guān)注跳躍基因的功能作用。

“這些基因與我們共存了數(shù)十億年，并且已經(jīng)成為我們數(shù)億年來的大部分基因組，”Ramalho-Santos說。“我認(rèn)為，1.5%的蛋白質(zhì)編碼基因是否是搭便車者，這是公平的，而不是相反。”

Ramalho-Santos推測像LINE1這樣的轉(zhuǎn)座子可能會使精細(xì)的早期發(fā)育階段變得更加健壯，因為它們無處不在。由于LINE1在基因組中重復(fù)了數(shù)千次，因此突變幾乎不可能破壞其功能：如果一個拷貝不好，還有數(shù)千個代替它。

“我們現(xiàn)在認(rèn)為這些早期的胚胎正在玩火，但計算方式非常復(fù)雜，”Ramalho-Santos說道。“這可能是一個非常強(qiáng)大的發(fā)展機(jī)制。”

“科學(xué)家們已經(jīng)對蛋白質(zhì)編碼基因做了大量工作，它們只占基因組的2%，而轉(zhuǎn)座子占了近50%，”Percharde補(bǔ)充道。“我個人很高興繼續(xù)在發(fā)展和疾病中探索這些元素的新功能。”