當細胞生長和分裂以確保生物功能 - 例如正常工作的器官 - DNA必須從其典型的緊密包裝形式解開并復(fù)制到RNA中以產(chǎn)生蛋白質(zhì)。當這個過程出錯時 - 如果產(chǎn)生的RNA太少或太多 - 那么結(jié)果可能是諸如癌癥之類的疾病。北卡羅來納大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種名為Spt6的蛋白質(zhì)，以前在RNA復(fù)制后制造RNA和重新包裝DNA方面具有關(guān)鍵作用，也促進了RNA的降解，因此細胞只有適量的RNA來產(chǎn)生蛋白質(zhì)。

這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表于Molecular Cell，代表了對基因表達控制的革命性新理解，并提出了治療癌癥和其他疾病的潛在目標。

“通過揭示和理解這種機制，我們可以開始考慮在Spt6無法正常工作的疾病中治療其中的部分治療，”研究資深作者，研究人員Brian D. Strahl，博士，Oliver Smithies調(diào)查員， UNC-Chapel Hill生物化學(xué)與生物物理系教授，副主席。

每個人類細胞攜帶大量的DNA - 稱為基因組 - 由大約35億個字母組成，組成遺傳密碼。研究人員一直在研究大型基因組如何適應(yīng)細胞的微小范圍。我們知道稱為組蛋白的蛋白質(zhì)在細胞中仔細地組織和包裝DNA。就像將紗線纏繞在線軸上一樣，DNA纏繞在組蛋白周圍，凝聚成一個較小的空間。雖然組蛋白有助于保持DNA包裝，但這種包裝為“閱讀”DNA中的遺傳信息創(chuàng)造了障礙。DNA需要被“打開”，就像需要打開一本書來閱讀頁面一樣 - 除了“打開DNA”有點復(fù)雜。

獲取DNA信息是一個高度控制的過程，涉及暫時去除組蛋白，以便遺傳密碼可以復(fù)制到RNA中，然后RNA可以用于創(chuàng)建蛋白質(zhì)。通常，細胞一旦不再需要就會破壞復(fù)制的RNA“信息”。當細胞產(chǎn)生或破壞信息的能力出錯時，可能會出現(xiàn)癌癥等疾病。

當基因被復(fù)制到RNA鏈中時，基因內(nèi)部和周圍的DNA必須從其正常的緊密纏繞構(gòu)型中松開?？茖W(xué)家們已經(jīng)知道，在復(fù)制過程完成后，Spt6具有幫助DNA緊密重新纏繞的關(guān)鍵作用。但這不是它唯一的功能。

“Spt6似乎有點像瑞士軍刀，”北卡羅來納大學(xué)Lineberger綜合癌癥中心成員Strahl說。“Spt6具有許多功能，從幫助細胞產(chǎn)生信使RNA，到去除后將組蛋白重新放回DNA。我們的研究表明，Spt6還有助于控制從DNA中復(fù)制后信使RNA的殘留量。”

Strahl實驗室研究的第一件事是Spt6如何與RNA聚合酶II結(jié)合，RNA聚合酶II是將DNA復(fù)制到RNA中的酶機器。這種Spt6-聚合酶II相互作用的功能尚不清楚。因此，Strahl實驗室想要確定Spt6的非結(jié)合版本是否仍然執(zhí)行其DNA-組蛋白重排功能。

“令我們驚訝的是，我們發(fā)現(xiàn)Spt6仍能夠獲得基因，盡管處于次優(yōu)水平，”Strahl說。“但是Spt6仍然完成了添加組蛋白的工作。”

雖然Spt6仍然有效，但研究人員目睹了一個大問題：RNA含量非常高，而且這些高RNA量沒有發(fā)生，因為有更多的Spt6缺陷形式的復(fù)制。

Strahl實驗室的研究助理教授，第一作者Raghuvar Dronamraju博士說：“我們意識到Spt6的功能不僅僅是重新包裹組蛋白的DNA并促進DNA聚合酶復(fù)制DNA。”

研究人員測量了具有Spt6突變形式的細胞中所有RNA的數(shù)量，發(fā)現(xiàn)了許多RNA的異常數(shù)量。這表明失去了通常的控制機制，只保持適量的每種RNA。

目前尚不清楚Spt6與聚合酶結(jié)合的破壞如何導(dǎo)致RNA錯誤調(diào)節(jié)，但進一步的實驗揭示了一種完全出乎意料的機制。

通常，在制備過程中的RNA暴露于保護或降解它們的酶，使得這些酶的累積作用產(chǎn)生細胞需要用于蛋白質(zhì)合成的精確量的RNA。UNC科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，不能與RNA聚合酶II結(jié)合的Spt6形式破壞了RNA保護和RNA降解之間的這種平衡，特別是降解方面。他們發(fā)現(xiàn)許多RNA在細胞中存活時間比正常情況下更長，使RNA水平升高到異常水平。

Strahl的團隊走得更遠，連接點顯示Spt6與細胞的主要RNA降解機器之一 - 一種名為Ccr4-Not的蛋白質(zhì)復(fù)合物相互作用。Strahl的團隊表明，Spt6利用其與RNA聚合酶II的相互作用在基因表達過程中募集Ccr4-Not，以確保保護和降解RNA的酶的適當平衡。

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)突變體Spt6不會影響所有RNA的水平。大量受影響的RNA編碼控制細胞分裂的蛋白質(zhì)。通常，隨著細胞從細胞分裂周期的一部分傳遞到另一部分，導(dǎo)致細胞分裂的RNA迅速降解。但是在突變的Spt6細胞中去除這些RNA的異常失敗導(dǎo)致細胞發(fā)展為深度生長和細胞分裂缺陷。

因此，Strahl實驗室的研究揭示了以前未知的RNA降解的基本機制，結(jié)果表明Spt6的RNA降解功能缺陷可能是某些疾病的基礎(chǔ)，特別是癌癥，其特征是不受控制的細胞分裂。

“鑒于人類中的Spt6有時會在癌癥中發(fā)現(xiàn)突變或錯誤調(diào)節(jié)，因此必須進一步檢查這種RNA控制機制以確定其失敗是否會導(dǎo)致癌癥，”Strahl說。他的團隊將轉(zhuǎn)而研究這一點，希望未來的研究能夠確定治療人類疾病的新治療靶點。

研究人員仍然有很多關(guān)于Spt6參與調(diào)節(jié)RNA的問題。但已經(jīng)很明顯，Spt6對RNA穩(wěn)定性的影響代表了“轉(zhuǎn)錄的新變化”，正如Strahl所說的那樣。

這項研究是用面包酵母進行的，這是一種經(jīng)典的基礎(chǔ)科學(xué)生物，研究人員用它來研究細胞如何執(zhí)行和控制許多生物功能的復(fù)雜細節(jié)。重要的是，酵母研究可以擴展到人類細胞，因為相同的蛋白質(zhì)存在于酵母和人類中。