CRISPR或定期間隔的短回文重復(fù)序列是細(xì)菌免疫的重要組成部分，旨在抵御外來DNA。在細(xì)菌中，CRISPR的作用就像在人體細(xì)胞中作為一把剪刀一樣，在它們的情況下，其目的是切割感染DNA的鏈。雖然研究人員已經(jīng)知道在大約一半的野生細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)了CRISPR，但他們對CRISPR與入侵病毒或噬菌體之間的分子爭斗知之甚少。

在7月19日同時在Cell雜志上發(fā)表的兩篇論文中，來自獨(dú)立團(tuán)體的研究人員在攻擊含有CRISPR的細(xì)菌時提供了噬菌體合作的證據(jù)。他們發(fā)現(xiàn)，為了克服CRISPR的破壞，噬菌體通過連接力來適應(yīng)快速感染細(xì)菌，有時一個噬菌體犧牲自身作為引物噬菌體。來自加利福尼亞大學(xué)舊金山分校(UCSF)和英格蘭?？巳卮髮W(xué)的兩個研究團(tuán)隊(duì)都致力于利用CRISPR和抗CRISPR蛋白質(zhì)在細(xì)菌和噬菌體之間建立免疫關(guān)系。

加州大學(xué)

加州大學(xué)舊金山分校的研究人員意外地發(fā)現(xiàn)，噬菌體合作以贏得與CRISPR的時間和數(shù)量之爭。為了成為一種有效的免疫策略，含有CRISPR的細(xì)菌必須迅速對噬菌體攻擊產(chǎn)生反應(yīng)，并且必須在噬菌體殺死細(xì)胞之前這樣做。“這是一個非?？焖俚臅r鐘和數(shù)字游戲，”加州大學(xué)舊金山分校的約瑟夫邦迪 - 丹尼姆說。“CRISPR蛋白質(zhì)必須非?？斓卣业讲《綝NA，如果不發(fā)生，那么病毒就會繼續(xù)并殺死細(xì)胞。”

研究小組研究了銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)，這是已知在感染前預(yù)先表達(dá)幾百個CRISPR分子的細(xì)菌之一。當(dāng)單個噬菌體基因組進(jìn)入細(xì)胞時，它可以立即起作用。在一些其他細(xì)菌中，CRISPR僅在被噬菌體感染時才被啟動。

每種CRISPR蛋白質(zhì)復(fù)合物含有來自這類細(xì)菌中約30種已知指導(dǎo)RNA的不同指導(dǎo)RNA。為了使CRISPR系統(tǒng)有效，它??必須找到與其指導(dǎo)RNA匹配的靶標(biāo)。當(dāng)具有正確引導(dǎo)RNA的CRISPR機(jī)器與當(dāng)時恰好感染的噬菌體匹配，與噬菌體DNA結(jié)合并切割它時，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的勝利。“噬菌體面臨的挑戰(zhàn)是盡快生產(chǎn)抗CRISPR蛋白(Acr)以防止這種切割發(fā)生，”幾年前首次發(fā)現(xiàn)抗CRISPR抑制蛋白的Bondy-Denomy說。在這項(xiàng)研究中，他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)單個噬菌體基因組不可能足夠快地產(chǎn)生這些抗CRISPR蛋白，因?yàn)镃RISPR蛋白已經(jīng)在等待。

“我們認(rèn)為正在發(fā)生的是第一個噬菌體就像一個神風(fēng)噬菌體，”Bondy-Denomy說。“它被摧毀了，但在此過程中它開始產(chǎn)生一些這些抗CRISPR化合物，這些化合物會中和一些CRISPR，從而幫助它的親屬，隨后的噬菌體感染。”他的團(tuán)隊(duì)正在提出一種新模型，即使第一個噬菌體死亡，第一個噬菌體也有助于下一個噬菌體的成功。誰贏得CRISPR和噬菌體之間的戰(zhàn)斗是由CRISPR和抗CRISPR分子參與的數(shù)量和速度之間的臨界點(diǎn)決定的。此外，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，并非所有抗CRISPR分子都具有相同的強(qiáng)度，為平衡添加了另一種元素。

加州大學(xué)舊金山分校的研究人員認(rèn)為，這種噬菌體合作是一種利他主義的形式，以確保在先前未報道的病毒或噬菌體模型中的宿主中繼續(xù)復(fù)制，這些模型通常被認(rèn)為是蛋白質(zhì)殼中的惰性核酸。他們希望這一發(fā)現(xiàn)將刺激那些在病毒領(lǐng)域工作的人，尤其是那些致力于人類病毒的人。

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埃克塞特大學(xué)的微生物學(xué)家還發(fā)現(xiàn)感染銅綠假單胞菌的噬菌體顆?？梢怨餐朔共《镜腃RISPR防御。

由Edze Westra和Stineke Van Houte領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)確定，一些具有CRISPR機(jī)制的細(xì)菌對抗CRISPR編碼的噬菌體具有部分免疫力。他們證明這些噬菌體合作克服CRISPR，第一個噬菌體阻斷宿主CRISPR免疫系統(tǒng)，留下CRISPR免疫抑制的細(xì)菌宿主，其中第二個噬菌體可以成功復(fù)制。

鑒于單個噬菌體本身不能完全壓倒CRISPR，它需要噬菌體“團(tuán)隊(duì)合作”來克服它并在細(xì)菌群體中建立感染。隨著人群中CRISPR免疫抑制細(xì)菌宿主數(shù)量的增加，越來越多的噬菌體感染成功，使感染擴(kuò)散。因此，最初需要一定數(shù)量的噬菌體在噬菌體感染的環(huán)境中擴(kuò)散通過整個細(xì)菌群體。發(fā)生這種情況所需的初始噬菌體數(shù)量標(biāo)志著一個臨界點(diǎn)，它決定了噬菌體是否會復(fù)制或感染是否會消失。

?？巳匮芯咳藛T將這一發(fā)現(xiàn)列為可能有助于改善噬菌體治療的突破，該治療長期以來一直被研究和測試用于治療病原性細(xì)菌感染。“噬菌體共同作用以解除細(xì)菌免疫系統(tǒng)的這一發(fā)現(xiàn)對我們來說非常令人驚訝，可以幫助改善使用噬菌體治療人類細(xì)菌感染的策略，因?yàn)橛糜谥委煹氖删w劑量將決定噬菌體是否能成功消除細(xì)菌感染，“范厚特說。

“更一般地說，這表明病毒對其宿主的持久免疫抑制作用可能對感染的流行病學(xué)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，”Westra說。