哈佛醫(yī)學(xué)院和Dana-Farber癌癥研究所的科學(xué)家已經(jīng)開發(fā)出一種方法，利用化學(xué)抑制劑的多靶點(diǎn)性質(zhì)來確定癌細(xì)胞內(nèi)的脆弱性。

當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的信號通路被觸發(fā)時，蛋白質(zhì)通過鏈?zhǔn)椒磻?yīng)激活，如一排翻滾的多米諾骨牌，直到最終的蛋白質(zhì)影響某些細(xì)胞功能。在一些腫瘤中，多種信號傳導(dǎo)途徑驅(qū)動細(xì)胞生長和存活。這種冗余意味著如果一條途徑停止活動，另一條途徑可以繼續(xù)驅(qū)動癌癥行為。因此，具有同時關(guān)閉多個途徑的能力的藥物可能是有利的。

許多抗癌藥物，包括一些臨床批準(zhǔn)的激酶抑制劑，最初設(shè)計(jì)用于阻斷特定分子的功能，但現(xiàn)在已知它們的益處可能并非總是源于單個靶標(biāo)的抑制。

哈佛醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和分子藥理學(xué)教授，馬薩諸塞州波士頓達(dá)納法伯癌癥研究所的Nathanael Gray說：“這些共價抑制劑中的許多實(shí)際上在某種程度上是多藥理作用，它們可以針對多種因素。”“他們被宣傳為通過一個目標(biāo)工作，但該領(lǐng)域的人知道其他幾個目標(biāo)有所貢獻(xiàn)。”

在發(fā)表在“生物化學(xué)雜志”上的一項(xiàng)研究中，由格雷領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)研究人員確定了支持特定類型肺癌細(xì)胞存活的關(guān)鍵分子。通過分析這些細(xì)胞對具有多種靶標(biāo)的癌癥殺傷激酶抑制劑的反應(yīng)，他們能夠證明通過同時抑制兩種信號傳導(dǎo)途徑中的特定分子可能引發(fā)抗癌作用。這種藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)方法可用于設(shè)計(jì)選擇性攻擊多種蛋白質(zhì)的藥物，這有利于管理某些腫瘤。

雖然激酶抑制劑可以達(dá)到多個目標(biāo)，但大多數(shù)都不是這樣設(shè)計(jì)的，這意味著它們可能不必要地與分子結(jié)合并導(dǎo)致不良反應(yīng)。格雷說，由于目前尚不清楚哪種目標(biāo)組合會產(chǎn)生最理想的效果，因此研究人員有意識地設(shè)計(jì)多靶點(diǎn)藥物用于治療癌癥。

為了更好的藥物設(shè)計(jì)，格雷試圖發(fā)現(xiàn)這些抑制劑推動的許多按鈕中的哪一個能夠起到抗癌作用。在今年晚些時候發(fā)表的一項(xiàng)研究中，格雷和他的實(shí)驗(yàn)室研究了激酶抑制劑SM1-71，并使用一套化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)和細(xì)胞技術(shù)，證明它實(shí)際上與幾十種激酶結(jié)合，其中一些參與了關(guān)鍵支持細(xì)胞存活和生長的信號通路。

在JBC發(fā)表的研究中，研究人員將不同類型的癌細(xì)胞暴露于SM1-71，并發(fā)現(xiàn)該藥對具有突變的KRAS蛋白的特定肺癌細(xì)胞系具有高毒性，這在一些腫瘤中很常見并導(dǎo)致恒定激活促進(jìn)細(xì)胞生長的信號通路。格雷說，盡管存在這種突變，但抑制劑能夠殺死這些細(xì)胞，這表明幾種途徑中的靶標(biāo)受到了打擊。“它有點(diǎn)像炸藥棒，真的可以擊中很多不同的目標(biāo)，”格雷說。

為了找到抑制癌癥活動的抑制性相互作用，研究人員首先確定了他們之前生成的SM1-71靶標(biāo)列表中哪些激酶是細(xì)胞生長和存活的關(guān)鍵信號蛋白。然后他們用蛋白質(zhì)印跡縮小了這些候選物，這表明來自癌細(xì)胞的這些蛋白質(zhì)中的任何一種實(shí)際上是否被抑制，并且看到兩個關(guān)鍵途徑中的蛋白質(zhì)確實(shí)被阻斷。

然后，作者應(yīng)用了研究和臨床中使用的各種激酶抑制劑，看看是否特異性抑制這些蛋白質(zhì)的任何組合會復(fù)制SM1-71對癌細(xì)胞的作用。格雷說，最終，抑制MEK1 / 2和IGF1R / INSR蛋白同時表現(xiàn)出相似的效果，這表明這些是這一肺癌系列的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

格雷說，SM1-71本身不太可能在人體中存活，因?yàn)樗c太多的蛋白質(zhì)結(jié)合并可能導(dǎo)致附帶損害。但是在特定途徑中發(fā)現(xiàn)其最重要的靶標(biāo)可能有助于設(shè)計(jì)可以關(guān)閉腫瘤中多種信號通路的未來藥物。

格雷說：“下一步將是試圖保持效力驅(qū)動目標(biāo)，同時擺脫可能導(dǎo)致毒理學(xué)的目標(biāo)。”