研究人員表示，急性紅細胞白血病(AEL)是一種高風(fēng)險的癌癥，預(yù)后不良，遺傳基礎(chǔ)不確定，圍繞診斷存在爭議。由于今天出現(xiàn)在Nature Genetics期刊上的St. Jude兒童研究醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)的研究，這種情況正在發(fā)生變化。

現(xiàn)在，由St. Jude兒童研究醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)的一個小組報告完成了他們所說的AEL最大，最全面的基因組分析，并確定了六個與年齡相關(guān)的亞組，這些亞組具有不同的基因表達突變和模式以及治療結(jié)果。自然遺傳學(xué)中出現(xiàn)的分析(“基因組亞型和急性紅白血病的治療靶向”)顯示，45%的患者在信號通路中有突變，有助于驅(qū)動不受控制的細胞生長。研究人員還報告了白血病可能易受現(xiàn)有精準藥物影響的證據(jù)。

“...... AEL是一種遺傳基礎(chǔ)知之甚少的高風(fēng)險白血病，在骨髓增生異常和髓樣白血病的診斷方面存在爭議。我們比較了159例兒童和成人AEL病例的基因組特征與非AEL骨髓疾病，并定義了5個具有不同轉(zhuǎn)錄譜的年齡相關(guān)亞組：成人，TP53突變;NPM1發(fā)生突變;KMT2A突變/重新排列;成年人，DDX41突變;和兒科，NUP98重新排列?；蚪M特征影響結(jié)果，NPM1突變和HOXB9過表達與有利的預(yù)后相關(guān)，TP53，F(xiàn)LT3或RB1改變與不良生存相關(guān)。45%的病例存在靶向信號突變，包括ALK和NTRK1的復(fù)發(fā)突變，后者驅(qū)動對TRK抑制敏感的紅細胞白血病發(fā)生，“研究者寫道。

“AEL的這種基因組景觀為這種疾病的準確診斷和風(fēng)險分層提供了框架，以及在這種高風(fēng)險白血病中檢測靶向治療的理由。”

“基因組改變和基因表達譜是AEL患者預(yù)后的最強預(yù)測因子，這表明它們應(yīng)納入診斷和預(yù)后標準，”相應(yīng)的作者Charles Mullighan博士說，他是St. Jude病理學(xué)系的成員。 。“這些結(jié)果標志著AEL的理解和治療的新時代，AEL是一種積極的白血病，一直受到診斷性爭議和不良后果的困擾。”

AEL是一種罕見的急性髓性白血病亞型，在成人中比兒童更常見。AEL常常對常規(guī)治療無反應(yīng)，總體長期存活率低于10%。

自從近一個世紀前首次描述白血病以來，AEL在髓樣白血病譜中的分類一直是一個挑戰(zhàn)。幾十年來診斷標準發(fā)生了變化，最近一次是在2016年，但AEL的基因組基礎(chǔ)仍然不確定。因此，在2016年，一些被定義為AEL的病例被重新分類為AML或骨髓增生異常綜合征(MDS)。AEL，AML和MDS都是骨髓癌或骨髓細胞癌，但需要不同強度的不同治療方法。

本研究的研究人員將159名兒童和成人AEL的突變情景與1,903名非AEL骨髓疾病患者(包括AML和MDS)進行了比較。該分析包括全基因組，全外顯子組或全轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)?；颊邅碜悦绹?，歐洲，新加坡，日本和澳大利亞。他們的范圍從嬰兒到60歲及以上的成年人。

“我們發(fā)現(xiàn)患有AEL，AML和MDS的患者有許多相同的突變，但突變的頻率和模式非常不同，”第一作者，Mullighan實驗室的科學(xué)家Ilaria Iacobucci博士說。“研究結(jié)果表明，AEL是一種特殊的亞型，可以提供有關(guān)兒童和成人疾病過程和結(jié)果如何變化的見解。”

例如，腫瘤抑制基因TP53的一個或兩個拷貝的改變是AEL亞組的標志，其幾乎僅在老年人中發(fā)生。在該分析中，該子集占該病例的32%，并且與預(yù)后不良相關(guān)。沒有長期幸存者。

相比之下，大約12%的成年患者屬于NPM1基因突變所定義的亞組，并且預(yù)后良好。超過87%的患者是長期幸存者。

MLL慕尼黑白血病實驗室的共同作者Torsten Haferlach醫(yī)師表示，“確定AEL的基因組基礎(chǔ)還可以確定信號通路中的新治療靶點和有效性的早期證據(jù)”。激酶有助于調(diào)節(jié)基因活性，并且經(jīng)常在癌癥中發(fā)生突變。

例如，包含TP53突變的AEL小鼠模型和信號通路中的激酶NTRK1對抑制劑laotrectinib非常敏感。在治療后至少三個月，AEL在小鼠中檢測不到。

“結(jié)果強調(diào)了此類抑制劑在未來臨床試驗中的潛在作用，”Mullighan說。