通過(guò)廣泛的分析揭示了當(dāng)關(guān)鍵細(xì)胞過(guò)程在對(duì)健康腸道至關(guān)重要的細(xì)胞中受損時(shí)會(huì)發(fā)生什么的新細(xì)節(jié)。

Paneth細(xì)胞位于腸道內(nèi)壁的隱窩底部。它們有助于防御病原微生物，以及保護(hù)腸道內(nèi)壁的完整性。實(shí)現(xiàn)這些功能依賴于它們能夠分泌抗菌因子和其他分子，以確保腸道微生物組平衡和干細(xì)胞再生腸道內(nèi)層。鑒于其重要作用，Paneth細(xì)胞異常與克羅恩病等腸道疾病相關(guān)并不奇怪。

當(dāng)稱為自噬的細(xì)胞過(guò)程功能失調(diào)時(shí)，會(huì)出現(xiàn)類似的癥狀。細(xì)胞使用自噬通過(guò)將膜“袋”中的有害物體包圍然后被標(biāo)記為破壞來(lái)去除其自身內(nèi)的有缺陷且可能有害的蛋白質(zhì)。Paneth細(xì)胞也使用這種機(jī)制來(lái)包裝抗微生物分子以便從細(xì)胞中輸出以響應(yīng)病原微生物的攻擊。

這項(xiàng)新研究旨在填補(bǔ)我們對(duì)自噬損傷對(duì)Paneth細(xì)胞影響的理解上的空白，并由Quadram研究所和Earlham研究所的研究員Tamas Korcsmaros博士領(lǐng)導(dǎo)，該研究由戰(zhàn)略性資助的生物技術(shù)和生物學(xué)科學(xué)研究委員會(huì)。

Tamas組建了一個(gè)來(lái)自諾威奇研究園區(qū)的跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)，探討Paneth細(xì)胞中自噬被阻斷時(shí)所見(jiàn)的分子變化，以及這些變化可能帶來(lái)的更廣泛的影響。這涉及整合許多不同的數(shù)據(jù)集，并使用網(wǎng)絡(luò)分析和計(jì)算生物學(xué)來(lái)解釋這些變化如何影響細(xì)胞內(nèi)的不同功能。

利用小鼠的細(xì)胞，研究人員在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)出了類器官培養(yǎng)物。這些是細(xì)胞的三維集合，它們生長(zhǎng)并組織成隱窩，就像它們?cè)谀c道內(nèi)壁中一樣。在其中一些中，自噬所需的中心基因被淘汰。通過(guò)與具有完全功能基因的類器官相比，該團(tuán)隊(duì)可以首次研究Paneth細(xì)胞中自噬受損影響的分子機(jī)制和細(xì)胞過(guò)程。

首先，研究小組測(cè)量了細(xì)胞產(chǎn)生的所有不同蛋白質(zhì)的水平，并根據(jù)自噬基因是否具有功能鑒定了那些豐富變化的蛋白質(zhì)。

這確定了超過(guò)280種蛋白質(zhì)，這反映了自噬的重要性，但卻導(dǎo)致了這些蛋白質(zhì)具有什么功能的問(wèn)題。為了解決這個(gè)問(wèn)題，并在自噬無(wú)法運(yùn)作時(shí)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞功能受損，研究人員轉(zhuǎn)向網(wǎng)絡(luò)科學(xué)和計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)。

科學(xué)文獻(xiàn)包含大量關(guān)于單個(gè)蛋白質(zhì)相互作用方式，信號(hào)通路及其各自功能的數(shù)據(jù)。在單元內(nèi)部，所有這些過(guò)程同時(shí)發(fā)生，作為維護(hù)單元并允許其執(zhí)行其工作的復(fù)雜信號(hào)和指令網(wǎng)絡(luò)的一部分。研究人員整合了許多不同的網(wǎng)絡(luò)，并使用實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)將具有改變豐度的蛋白質(zhì)與這些網(wǎng)絡(luò)中的功能聯(lián)系起來(lái)。這確定了至少18種受自噬影響的細(xì)胞功能。其中一些已經(jīng)知道，驗(yàn)證方法，但其他人以前是未知的。細(xì)胞凋亡，允許受損細(xì)胞自殺，似乎在自噬受損的Paneth細(xì)胞中下調(diào)。由于下調(diào)的細(xì)胞凋亡可以使受損細(xì)胞保持活力，這可以解釋克羅恩病等慢性炎癥疾病發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制，因此這可能是一個(gè)有待進(jìn)一步研究的領(lǐng)域。Paneth細(xì)胞用于釋放抗微生物化合物的系統(tǒng)，胞吐作用也被下調(diào)，這將影響防止微生物入侵的防御機(jī)制。

“為了解腸道炎癥等復(fù)雜疾病的原因，我們需要利用網(wǎng)絡(luò)分析的力量整合所有可用的信息，”Korcsmaros博士說(shuō)“使用腸道類器官和多組學(xué)分析是一個(gè)令人興奮和新穎的了解生命系統(tǒng)的方法。我們希望這項(xiàng)研究有助于揭示像克羅恩病癥這樣的疾病觸發(fā)因素，因此我們可以找到預(yù)防或治療這些疾病的新方法。“