前列腺癌細胞是如何變得抵抗藥物治療的
開發(fā)有效的前列腺癌抗雄激素療法是一項重大的科學(xué)進步。然而，一些接受這些靶向治療的男性更有可能患上致命的“治療抵抗性”前列腺癌亞型，稱為神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌(NEPC)。目前沒有針對NEPC有效的治療方法。
如今，Sanford Burnham Prebys研究所(SBP)的科學(xué)家已經(jīng)確定了前列腺癌在抗雄激素治療后如何轉(zhuǎn)變?yōu)榍忠u性NEPC。他們的發(fā)現(xiàn) - 包括代謝重新布線和驅(qū)動這種轉(zhuǎn)換的表觀遺傳改變 - 揭示了FDA批準的藥物作為NEPC治療具有潛力。該研究還揭示了可以阻止這種轉(zhuǎn)變發(fā)生的新治療途徑。該研究發(fā)表在Cancer Cell上。
據(jù)美國癌癥協(xié)會稱，前列腺癌是美國男性癌癥死亡的第二大原因。癌癥隨著被稱為雄激素的激素而增長。阻斷這些激素的靶向療法延長了許多患者的生存期。然而，幾乎所有男性最終都會對這些治療產(chǎn)生抵抗力。在2019年，預(yù)計美國將有超過30,000名男性死于前列腺癌。
“與對抗生素產(chǎn)生抗藥性的細菌類似，腫瘤可以通過”改造“環(huán)境和制定逃避靶向治療的策略來抵抗抗癌藥物。隨著靶向治療變得更有效，給腫瘤帶來更多壓力，我們期待看到耐藥性變得越來越普遍，“該論文的高級作者，SBP的癌癥代謝和信號網(wǎng)絡(luò)項目教授Maria Diaz-Meco博士說。 “我們的研究表明，在一種治療抵抗性前列腺癌的形式中，一種叫做蛋白激酶C lambda / iota的腫瘤抑制基因被下調(diào)。我們隨后發(fā)現(xiàn)了代謝和表觀遺傳易感性，這些可能是阻止治療抗性發(fā)生的途徑。”
在這項研究中，科學(xué)家分析了研究人員創(chuàng)建的患有轉(zhuǎn)移性NEPC，前列腺癌細胞系和NEPC新小鼠模型的組織樣本，以確定在靶向治療后引發(fā)前列腺癌成為治療抵抗性NEPC的分子開關(guān)。除了檢測蛋白激酶Cλ/ iota的下調(diào)外，科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)NEPC細胞上調(diào)了一種叫做絲氨酸的代謝物的合成。因為絲氨酸是非必需氨基酸，可以設(shè)計出旨在阻斷絲氨酸產(chǎn)生的治療，其可以影響腫瘤，對正常細胞的影響很小或沒有影響，從而減少潛在的毒性。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，癌細胞使用稱為mTORC1 / ATF4的通訊途徑加速絲氨酸的合成，使腫瘤生長更快，并在表觀遺傳學(xué)上切換到NEPC模式。調(diào)節(jié)溶酶體位置的蛋白質(zhì)，即細胞的降解機制，也參與腫瘤的轉(zhuǎn)化?？傊@些腫瘤特征代表了可以預(yù)防前列腺癌轉(zhuǎn)化為NEPC的新方法。
“NEPC本質(zhì)上是一種新的癌癥，腫瘤細胞完全被重新編程。腫瘤甚至失去了目前治療所針對的受體，這就是它難以治療的原因，”研究作者，SBP教授Jorge Moscat博士說。 “確定推動從前列腺癌向NEPC轉(zhuǎn)變的轉(zhuǎn)變，是開始治療以預(yù)防前列腺癌患者治療前抵抗的關(guān)鍵的第一步。”
科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)了表觀遺傳模式 - 分子標簽可以修飾我們與NEPC相關(guān)的DNA，與酶，磷酸甘油酸脫氫酶(PHGDH)的表達有關(guān)，磷酸甘油酸脫氫酶可能是NEPC的治療靶點。 接下來，科學(xué)家計劃與SBP的藥物發(fā)現(xiàn)中心Conrad Prebys化學(xué)基因組學(xué)中心(Prebys中心)合作，試圖找出一種可以阻斷PHGDH的藥物。 研究結(jié)果還表明，F(xiàn)DA批準的一種抑制表觀遺傳變化的藥物，即地西他濱，可以作為治療NEPC的前景。
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